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2022年10月15日，由中国老年医学学会内分泌代谢分会主办的“第十三届重阳内分泌代谢峰会”线上会议圆满召开。会上，解放军总医院第七医学中心内分泌科主任张星光教授以“老年骨质疏松药物治疗中的风险与获益”为题带来精彩的学术讲座，系统盘点了10种抗骨质疏松治疗药物的获益、风险、注意事项和处置方法，知识点秘籍，值得收藏。

我国骨质疏松流行现状

张星光教授指出，我国是世界上老年人口绝对数最大的国家。目前60岁以上人口已超过2.1亿，65岁以上人口近1.4亿，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率男性为14.4%，女性为20.7%。

骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一，发生髋部骨折后1年之内，20%患者会死于各种并发症，约50%患者致残，生活质量明显下降。

总览：抗骨质疏松症药物的分类及治疗推荐

1.抗骨质疏松症药物治疗适应证

➤发生椎体脆性骨折（临床或无症状）或髋部脆性骨折者

➤DXA骨密度（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端1/3）T-值≤-2.5，无论是否有过骨折

➤骨量低下者（骨密度-2.5<T-值<-1.0），具备以下情况之一：

·发生过某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂远端或骨盆）

·FRAX®工具计算出未来10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折发生概率≥20%

2. 药物分类及治疗推荐

抗骨质疏松症药物主要包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制药物和中药四大类。

➤首选：较广抗骨折谱的药物（如阿仑磷酸钠、唑来磷酸、利塞磷酸钠和地舒单抗等）。

➤低、中度骨折风险者（如年轻的绝经后妇女、骨密度水平较低但无骨折史）：首选口服药物。

➤口服不能耐受、禁忌、依从性欠佳及高骨折风险者（如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者骨密度极低的患者）可考虑使用注射制剂（如唑来腾酸、特立帕肽或地舒单抗等）。

➤仅椎体骨折高风险、而髋部和非椎体骨折风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂（SERMs）。

➤新发骨折伴疼痛的患者可考虑短期使用降钙素。

表1 抗骨质疏松症药物汇总

一、钙

多指南推荐钙和维生素D作为贯穿骨质疏松治疗的基础药物。成人钙推荐摄入量为800mg/d（元素钙），50岁及以上人群钙推荐摄入量为1000-1200mg/d，营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400mg，故尚需补充元素钙约500~600mg/d。

➤获益：充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。

➤风险：胃肠道反应、便秘，高钙血症，肾结石。

➤注意事项：剂选择需考虑其钙元素含量、安全性和有效性。超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。

➤禁忌证：高钙血症者。

如何合理补钙？

➤碳酸钙含钙量高，吸收率高，易溶于胃酸。

➤枸橼酸钙含钙量较低，但水溶性较好，胃肠道不良反应小，枸橼酸有可能减少肾结石的发生，适用于胃酸缺乏和有肾结石风险的患者。

➤补钙勿过量。注意饮食调理，多食新鲜蔬菜、水果、富含植物纤维的谷类等，合理饮水，以增加大便容积，可以多运动，利于促进肠道排便，缓解便秘。

➤研究发现，补充钙剂通过减少肠道草酸可用性及其尿排泄来防止肾结石的风险。但是，钙补充，如果在两餐之间或睡前服用可能增加肾结石形成风险。

表2 钙剂汇总

二、维生素D

1.活性维生素D

活性维生素D及其类似物主要有1a羟维生素D3（a-骨化醇）和1，25双羟维生素D3（骨化三醇），因不需要肾脏1a羟化酶羟化就有活性，故得名为活性维生素D及其类似物。推荐用于年龄在65岁以上或合并血清肌酐清除率小于60ml/min及1a羟化酶缺乏或减少的患者。

➤获益：充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡能力和降低跌倒风险。维生素D不足可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松。维生素D不足还会影响其他抗骨质疏松药物的疗效。

➤风险：高钙血症，肾结石。

➤注意事项：

1）活性维生素D建议在治疗1个月、3个月及6个月监测尿钙磷及血钙磷水平，此后每年监测2次血钙磷、尿钙磷及肾功能。慢性肾功能不全需持续透析患者，监测血PTH、血钙、血磷。

2）活性维生素D半衰期短，出现高尿钙或高血钙，立即减量或停药，减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。

3）肾结石患者慎用。

2．普通维生素D

成人推荐维生素D摄入量为400lU（10ug）/d；65岁及以上老年人因缺乏日照、以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，推荐摄入量为600lU（15ug）/d；维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量可为800~1200lU/d，可耐受最高摄入量为2000lU（50ug）/d。

导致维生素D中毒的血25（OH）D水平常在224ng/ml（560nmol/L）以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每日30000lU。生理剂量补充普通维生素D导致中毒、高钙血症的风险非常小，一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、肾功能损害的风险。因此，不需常规监测血钙及尿钙。指南不推荐使用活性维生素D纠正维生素D缺乏，不建议1年单次较大剂量普通维生素D的补充。

三、双磷酸盐

双磷酸盐（bisphosphonates）是焦磷酸盐的稳定类似物，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双滕酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。

➤获益：增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。

➤风险：

1）胃肠道不良反应：口服双磷酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。若存在肠吸收不良，可能影响药物吸收。

2）一过性“流感样”症状：首次口服或静脉输注发生较多，可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3天内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。

3）肾脏毒性：进入血液的双磷酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，特别是静脉输注的双磷酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35mL/min患者禁用。尽可能使患者水化，静脉唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班磷酸钠静脉输注时间不少于2h。

4）下颌骨坏死：

·罕见。

·绝大多数（超过90%）发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双磷酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。

·对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。

·在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。

·对高风险患者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双磷酸盐治疗3~6个月后，再实施口腔手术术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双磷酸盐。

5）非典型股骨骨折（AFF）：即在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨踝上之间的骨折，AFF可能与长期应用双磷酸盐类药物有关。对于长期使用双磷酸盐患者（3年以上），一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在AFF，MRI或核素骨扫描均有助于AFF的确诊。注意药物假期，一旦发生AFF，应立即停止使用双磷酸盐等抗骨吸收药物。

表3 双磷酸盐药物汇总

四、降钙素类

降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量；目前应用于临床的降钙素类制剂有两种：鳗鱼降钙素类似物（依降钙素）和鲑降钙素。

➤获益：增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低椎体骨折的风险。缓解骨痛，对骨质疏松症及其骨折引起的骨痛有效。

➤风险：降钙素总体安全性良好，少数患者使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。2012年欧洲药品管理局人用药机构委员会通过Meta分析发现，长期使用（6个月或更长时间）连降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关，建议降钙素连续使用时间一般不超过3个月。

五、绝经激素治疗药物

绝经激素治疗包括雌激素补充疗法（ET）和雌、孕激素补充疗法（EPT）。

➤获益：减少骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险，是防治绝经后骨质疏松症的有效措施。

➤风险：1）子宫内膜癌；2）乳腺癌；3）心血管病疾病；4）血栓；5）体质量增加

1.绝经激素治疗需要注意的几个问题

➤子宫内膜癌：有子宫的妇女长期只补充雌激素，可能增加子宫内膜癌风险所以有子宫的妇女应用雌激素治疗时必须联合应用孕激素。

➤乳腺癌：雌激素加孕激索组5年后乳腺癌风险有所增加，激素治疗与乳腺癌的关系主要取决于孕激素及其应用时间长短。

➤心血管病疾病：无心血管病危险因素的女性，60岁以前或绝经不到10年开始激素治疗，可能对其心血管有一定的保护作用。

➤血栓：绝经激素治疗轻度增加血栓风险，血栓是激素治疗的禁忌证，非口服雌激素因没有肝脏首过效应，其血栓风险更低。

➤体质量增加：雌激素大剂量使用时才会引起水钠猪留、体质量增加。

2.激素补充治疗原则

1）明确治疗的利与弊

2）绝经早期开始用（<60岁或绝经10年之内），收益更大，风险更小

3）应用最低有效剂量

4）治疗方案个体化

5）局部问题局部治疗

6）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）

7）是否继续用药，应根据每位妇女的特点，每年进行利弊评估

六、选择性雌激素受体调节剂类

选择性雌激素受体调节剂类（SRMs）不是雌激素，而是与雌激素受体结合后，在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用；而在乳腺和子宫则发挥拮抗雌激素的作用。涉及药物：雷洛昔芬。

➤获益：抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险；用于预防和治疗绝经后骨质疏松症。不刺激乳腺和子宫，有研究表明其能够降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。雷洛昔芬并不增加冠状动脉疾病和卒中风险。

➤风险：少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。国外报告轻度增加静脉栓塞的危险，国内未见类似报道。

七.甲状旁腺素类似物

甲状旁腺素类似物（PTHa）是当前促骨形成的代表性药物，国内已上市的特立帕肽是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段（rhPTH1-34），特点是可有效治疗严重骨质疏松。本品完整适应症为：适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，可显著降低绝后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。

PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是抗骨质疏松药？

因为小剂量PTH激动成骨细胞膜PTH受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应；但大剂量PTH通过PTH受体激活磷酯酶C系统，增强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过成骨效应。

➤获益：间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。

➤风险：高钙血症

➤注意事项：少数患者注射特立帕肽后血钙浓度有一过性轻度升高，并在16到24h内回到基线水平。用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生；治疗时间不超过2年。

➤禁忌证：并发畸形性骨炎、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及并发高钙血症者；肌酐清除率小于35ml/min者；小于18岁的青少年和骨骺未闭合的青少年；对本品过敏者。

➤其他：在美国上市后7年骨肉瘤监测研究中，未发现特立帕肽和人骨肉瘤存在因果关系；特立帕肽治疗时间不宜超过24个月，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。

八、锶盐

锶（strontium）是人体必需的微量元素之一，参与人体多种生理功能和生化效应。锶的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锶。涉及药物雷奈酸锶，但当前处于限制性的药物。

➤获益：体外实验和临床研究均证实雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，可降低椎体和非椎体骨折的发生风险。

➤风险：恶心、腹泻、头痛、皮炎和湿疹，一般在治疗初始时发生，程度较轻，多为暂时性，可耐受。药疹伴嗜酸性粒组胞增多和系统症状罕见。高静脉血栓风险慎用。心脑血管严重不良反应风险。

九、维生素K类

四烯甲萘醒（menatetrenone）是维生素K2的一种同型物，是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要作用。

➤获益：促进骨形成，并有一定抑制骨吸收的通，能够轻度增加骨质疏松症的骨量。

➤风险：较小。

➤注意事项：主要不良反应包括胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水肿和转氨酶轻度升高。

➤禁忌证：服用华法林的患者（减弱华法林作用）。

十、RANKL抑制剂

地舒单抗（denosumab）是一种核因子kappa-B受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK的结合，减少破骨细胞形成功能和存活，长期耐受性良好，不良事件发生率低。

➤获益：增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体和髋部骨折风险。不良反应少、耐受性好、疗效显著、不经肾脏代谢，肾功能不全无需调整剂量。

➤风险：低钙血症、严重感染（膀胱炎、上呼道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等）、皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛等；长期应用可能会过度抑制骨吸收，而出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。

➤注意事项：治疗前必须纠正低钙血症，治疗前后需补充充足的钙剂和维生素D；

➤禁忌证：低钙血症。

地舒单抗在中国于2020年6月获批的适应证：用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。在绝经后妇女中，本品可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。

地舒单抗在欧盟和美国适应证：

1）治疗高骨折风险绝经后妇女骨质疏松症；

2）治疗高骨折风险男性骨质疏松症，以增加骨量；

3）治疗高骨折风险男性和女性糖皮质激素诱导的骨质疏松症；

4）接受雄激素剥夺疗法的高骨折风险非转移性前列腺癌男性，以增加骨量；

5）接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折风险乳腺癌女性，以增加骨量。