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根据自体骨髓瘤患者自体骨髓瘤和骨髓瘤主干治疗(STOMP)的b/II期研究，在复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者中，西利必拓联合低剂量硼替佐米和地塞米松治疗产生了高应答率，且安全性“可控”。该项正在进行的试验结果发表在《BLOOD》杂志上。

来自卡尔加里大学Charbonneau癌症研究所的医学博士，主要研究作者，Nizar Jacques Bahlis，解释说。“Selinexor代表了一种针对核输出蛋白XPO1的新型药物，为骨髓瘤患者提供了一种不含免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂或抗CD38单克隆抗体的治疗选择，”“有趣的是，当selinexor与硼替佐米联合使用时，selinexor的胃肠道作用大大减弱，并且每周一次，低剂量皮下注射硼替佐米，神经毒性很小。”

研究方法

在STOMP研究的剂量递增和剂量扩展阶段，研究人员招募了42名患有MM的成年人，其疾病在至少一种治疗方案后进展。接受过硼替佐米或蛋白酶体抑制剂（PI）治疗并且难以治疗的患者符合试验条件; 然而，排除了硼替佐米难以治愈的患者作为他们最近的治疗方案。作为最近的治疗方案，包括对卡非佐米或伊沙唑米难以治愈的疾病的患者。

参与者的中位年龄为64岁（范围= 43-75岁），之前治疗线的中位数为3（范围= 1-11）。21名患者（50％）患有PI难治性疾病，19名患者（45％）患有PI和免疫调节剂难以治愈的疾病。

在剂量递增阶段期间，患者被随机分配在21或35天周期中以三种剂量（60,80或100mg）之一接受每周一次或两次的selinexor。患者还接受硼替佐米1.3mg / m 2和地塞米松20mg（在21天周期中）或40mg（在35天周期中）。

截至数据截止时，患者接受的治疗中位数为225天（范围= 18-707天）。7名患者（17％）仍在接受治疗：22名（52％）因进展性疾病而停药，8名（19％）因不良事件（AEs）而停药，5名（12％）因其他原因停药。

研究结果

最常报告的任何级别的非血液学AE都包括恶心（62％），疲劳（60％）和食欲下降（60％）; 大多数这些AE是1级或2级，并且在剂量中断时是可逆的。“特别感兴趣的是，尽管事先有86％的患者曾接触过硼替佐米，但周围神经病变的总体发生率很低，只有5％的患者出现2级神经病变而没有3级事件报告，”作者写道。

最常报告的血液等级≥3的AEs包括：

1)血小板减少症（50％）

2)中性粒细胞减少症（26％）

3)贫血（19％）

“这些血液学AE的临床后遗症很低，因为出血（5％，两个病例均为1级）和发热性中性粒细胞减少症（5％）并不常见，”研究人员指出。

研究期间有6名患者出现肺炎，但所有患者（包括1名死亡患者）被认为与selinexor治疗无关或不太可能相关。在剂量递增阶段没有报告剂量限制性毒性，然而，研究人员发现，每周两次硼替佐米治疗的副作用“对于长期治疗是不可持续的，并且这种给药方案被放弃了。”

因此，建议的II期剂量设定为每周一次的selinexor 100 mg，地塞米松40 mg和硼替佐米1.3 mg / m 2。剂量扩张阶段以每周一次的时间表招募另外20名患者以建立安全性和有效性概况。

对于可评估反应的剂量递增和扩展队列的40名患者，总体反应率（ORR）为63％，考虑到大部分难治性和严重预治疗的患者，研究人员认为这是“令人鼓舞”的。ORR包括：三个完整的反应（8％），九个非常好的部分反应（23％）和13个部分反应（33％）。另外7名患者（18％）的反应极小，临床获益率为80％。

具体而言，在推荐的II期剂量治疗的患者中，ORR为58％，并且作者观察到PI难治性患者的ORR高于PI难治性患者（分别为84％和43％）。研究人员补充说，PI非顽固性患者的ORR越高“支持XPO1抑制剂和PIs之间观察到的非临床协同作用”。“随着时间的推移，反应持续，中位无进展生存期（PFS）为9.0个月[在40名可评估的患者中]，包括PI复发/幼稚患者的中位PFS为17.8个月。”

作者指出了该研究的一些局限性，包括参与者数量少以及缺乏比较物或对照组。

其他

此外，虽然结果令人鼓舞，但Bahlis博士表示，这项结果需要在未来的随机试验中进一步验证。一项此类研究，即多发性骨髓瘤患者（BOSTON）试验中正在进行的Bortezomib，Selinexor和地塞米松，比较了复发和/或难治性骨髓瘤患者中每周一次的selinexor，bortezomib和地塞米松与硼替佐米和地塞米松的组合。“这项随机III期试验将确认[selinexor和bortezomib]联合用药的疗效，并将其确立为抗骨髓瘤治疗方案，”Bahlis博士解释说。“selinexor和pomalidomide或daratumumab的其他组合研究也在进行中。”

参考文献：Bahlis NJ, Sutherland H, White D, et al. Selinexor plus low-dose bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2018;132:2546-54.