Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），可迅速被肝脏吸收，减少PCSK9表达。Inclisiran，联合饮食和最大耐受剂量的他汀类药物，已被欧洲药品管理局（EMA）批准用于降低原发性高胆固醇血症或混合性血脂障碍患者的胆固醇，并被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者。

三项包括心血管（CV）事件高风险患者的Ⅲ期降脂试验（ORION-9、ORION-10和ORION-11）表明，inclisiran可降低循环PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。然而，使用inclisiran降低LDL-C是否可降低CV事件的风险尚未确定。目前正在进行的CV结局试验ORION-4和VICTORION-2 Prevent试验或可提供一定的见解。

为了获得对该疗法潜力的早期见解，研究者汇总了Ⅲ期降脂试验的个体受试者数据，以评估inclisiran或安慰剂治疗对CV事件风险的影响。该汇总分析结果发表于European Heart Journal杂志，结果显示，在基础降脂治疗中加入Inclisiran可使主要心血管事件（MACE）发生率降低26%。

研究方法

该患者水平的汇总分析纳入ORION-9、ORION-10和ORION-11三项试验，包括HeFH、ASCVD或接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的ASCVD同等风险患者。患者按1:1的比例随机接受284mg Inclisiran或安慰剂治疗，在第1天、第90天以及此后每6个月给药一次，持续18个月。

主要心血管事件（MACE）预先设定的探索性终点包括非判定的心血管死亡、心脏骤停、非致死性心肌梗死（MI）以及致死性和非致死性卒中，使用标准监管活动医学词典作为安全性评估的一部分进行评估。尽管未预先指定，该汇总分析但也评估了总致死性和非致死性MI与卒中。

疗效分析的主要人群为意向性治疗（ITT）人群，其中包括所有随机患者（n=3660）。安全性分析（包括CV评估）的主要人群包括接受至少一剂inclisiran或安慰剂的所有患者（n=3655）。

研究结果

疗效分析包括3660例患者，其中Inclisiran组1833例，安慰剂组1827例。平均年龄64岁，32.5%为女性（n=1190）。患者的基线特征见表1。

表1 基线特征（ITT人群）

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基线时的平均LDL-C为2.88 mmol/L。在第90天，安慰剂校正的LDL-C降低百分比为50.6%（95%CI：-52.3~-49.0,；P＜0.0001），相当于绝对降低1.37 mmol/L（95%CI：-1.42~-1.33；P<0.0001）。LDL-C的差异一直持续到研究随访结束。在第540天，安慰剂校正的LDL-C相较基线降低的百分比为51.4%（95%CI：-53.4~-49.4；P＜0.0001），绝对降低1.38 mmol/L（95%CI：-1.44~−1.33；P＜0.0001）。（图1）

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图1 A：从基线到第90天LDL-C的百分比和绝对变化

B:从基线到第540天LDL-C的百分比和绝对变化

安全性分析包括3655例患者，其中Inclisiran组1833例，安慰剂组1822例。18个月内，共303例（8.3%）经历了MACE。其中，与安慰剂组相比，Inclisiran组经历MACE的患者较少（131例 VS 172例）。另外，与安慰剂组相比，Inclisiran组中的致死性和非致死性MI（33 vs 41）以及致死性和非致死性卒中（13 vs 15）事件较少。

表2 ORION-9、ORION-10和ORION-11试验中的心血管事件（安全人群）

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在第540天，MACE、致死性和非致死性MI以及致死性和非致死性卒中的发生率分别为7.4% vs 9.5%、1.9% vs 2.3%和0.7% vs 0.9%（图2）。

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图2 事件累计发生率（安全人群）

A：MACE B：致死性和非致死性MI C：致死性和非致死性卒中

对于MACE（OR：0.74；95%CI：0.58~0.94）、致死性和非致死性MI（OR：0.80；95%CI：0.50~1.27）、致死性和非致死性卒中（OR：0.86；95%CI：0.41~1.81），各终点风险的OR与inclisiran和安慰剂的时间-事件分析一致（图3）。

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图3 安全人群的固定效应数据分析

A：MACE、致死性和非致死性MI、致死性和非致死性卒中（三项试验汇总数据）B：单项试验的MACE

关于特定原因死亡率，inclisiran组和安慰剂组分别有17例和15例CV死亡，10例和12例非CV死亡。

与安慰剂组相比，支气管炎和注射部位的临床相关不良事件在Inclisiran组中较常见，但多数为轻度且无连续性。其余报告的不良事件发生率Inclisiran组与安慰剂组相似，

研究结论

与安慰剂相比，在基础降脂治疗中加入Inclisiran使MACE发生风险降低26%，并有利于降低致死性和非致死性MI的风险。Inclisiran的总体耐受性良好。

该分析提供了关于Inclisiran降低LDL-C水平的潜在CV获益的早期见解，并表明了MACE减少的潜在获益。

值得注意的是，MACE的确定是基于研究者的不良事件报告，而非由专家小组盲法裁定，Inclisiran的这些获益应被视为假设生成，需在持续时间更长、更大型的前瞻性心血管结局试验中进一步证实。

资料来源：

1. Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, et al. Inclisiran and Cardiovascular Events. American College of Cardiology. November 14, 2022.

2. Kausik K Ray, Frederick J Raal, David G Kallend, et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials, European Heart Journal, 2022, ehac594, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594