2022年7月9日至13日，第30届国际血栓与止血学会（ISTH）年会在英国伦敦举行。数千名世界领先的血栓、止血和血管生物学专家齐聚一堂，展示和交流该领域的最新研究和突破性成果，从而提升血栓和出血性疾病的诊疗水平。本次ISTH大会公布了血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的相关研究进展，进一步优化了TTP的治疗，从而改善患者的长期结局。

TTP是一种罕见的、严重的血栓性微血管病，以中重度血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MAHA）、局部缺血和广泛的器官损伤（尤其是大脑和心脏）为特征¹，如不及时治疗，死亡率可达90%以上。根据ADAMTS13缺乏的机制不同，TTP可分为免疫性TTP（iTTP）和遗传性TTP（cTTP）。其中，iTTP占大多数，曾称为获得性TTP（aTTP）²。

治疗性血浆置换（PEX）是iTTP的主要治疗方法，PEX引入后，iTTP的死亡率降至10%至20%以下，但在该治疗初始缓解后仍然有25%至50%的患者出现疾病复发或难治3，生活质量下降。Caplacizumab是一种人源化纳米抗体，适用于与标准治疗方式联合治疗成人iTTP患者，为iTTP的管理提供了一种新的方法。

直面困局，TTP仍存在未满足的临床需求

TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子（VWF）裂解酶（也称为ADAMTS13）活性缺乏，也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF（UL-VWF）不能及时降解，UL-VWF可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症候群¹。

图1 TTP的病理生理学

cTTP的发病原因是ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。iTTP的发病原因是患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。

国外资料显示，TTP年发病率为2～6/百万，多数TTP患者发病急骤、病情危重，少数患者发病隐匿、临床表现不典型。炎症、感染、妊娠等是诱发TTP常见的原因¹。目前治疗方法基于两大支柱：PEX和免疫抑制（IST）。PEX通过清除血液中ADAMTS13抑制物或IgG抗体及其他致病因素、补充缺乏的ADAMTS13而发挥作用；IST可抑制自身抗体形成。尽管该疾病的致死性结局有显著改善，但仍存在一些未满足的需求，这两种治疗的起效相对较慢，不能使血小板计数快速恢复至正常水平，因此在同时使用两种治疗的情况下，iTTP患者的死亡率仍高达20％，另外，iTTP患者中PEX和IST无效的比例高达42％，这类患者的总体预后较差，目前尚未找到可靠的预测危险因素，即使是治疗有效的患者，也有30％～50％会出现复发。另外血浆置换还可能带来血制品治疗常见的过敏、感染等药物不良反应。因此，在iTTP的治疗方面，目前仍存在较大的未满足的临床需求⁴。

潜精研思，Caplacizumab改善iTTP患者结局

Caplacizumab是治疗iTTP的纳米抗体药物。纳米抗体是在羊驼外周血液中发现的一种天然缺失轻链的抗体。这类抗体只包含1个重链可变区（VHH）和2个常规的CH2及CH3区，与人工改造的单链抗体片段不同，其不易相互粘连、聚集成块，更重要的是，单独克隆并表达的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及结合抗原的活性，是已知可结合目标抗原的最小单位，因此被称作纳米抗体⁴。

图2 纳米抗体，源自仅含有重链的单域抗体

从机制上看，Caplacizumab大小为28kDa，由两个相同的VWF结合基团组成的二价纳米抗体，通过3-丙氨酸连接，以高靶向亲和力结合VWF的A1结构域，抑制VWF与血小板糖蛋白GP1b受体结合，从而防止血小板粘附，阻止微血管血栓形成，使血小板计数正常化（如图3）。Caplacizumab适用于与标准治疗方式（如PEX和IST）联合治疗iTTP成人患者，可预防疾病过程中可能发生的潜在危及生命的微血管血栓形成，为TTP的管理提供了一种新方法。

图3 在iTTP患者中，UL-VWF的蓄积导致血小板通过GP1b受体和VWF上活化的A1结构域结合，从而引起微血管血栓形成（左）；Caplacizumab通过与VWF的A1结构域结合，阻断血小板与UL-VWF的相互作用（右）

循证为本，多研究证实Caplacizumab治疗iTTP安全有效

II期TITAN研究：Caplacizumab显著缩短血小板缓解时间、耐受性好⁵

TITAN是一项II期单盲、随机、安慰剂对照试验，入组了75例iTTP急性发作的成人患者。给药方案为在PEX期间，随机分配为每日皮下注射Caplacizumab 10mg（n=36）或等量安慰剂（n=39），直至PEX结束后30日。试验的主要终点是达到血小板计数缓解的时间，定义为血小板计数初次≥150×10⁹／L。

研究表明，与安慰剂组相比，接受Caplacizumab治疗的患者血小板计数达到缓解时间显著缩短39%，且接受Caplacizumab治疗的患者平均3日后血小板计数恢复到正常范围，而接受安慰剂治疗的患者的血小板计数接近5日恢复到正常范围。Caplacizumab组的出血相关不良事件比安慰剂组更常见（54% vs 38%），但大多数（83%）出血事件为轻度，两组间其他不良事件的发生率相当，未报告Caplacizumab组死亡事件。

III期HERCULES研究：Caplacizumab显著降低iTTP死亡率和并发症发生率⁶

HERCULES是一项III期双盲、随机、平行、多中心安慰剂对照试验，共入组145例患者。除每日PEX和免疫抑制治疗外，患者随机接受每日Caplacizumab（n=72）或安慰剂（n=73）治疗。在此研究中，患者在首次PEX前接受Caplacizumab或安慰剂时静脉注射，随后在PEX期间接受Caplacizumab或安慰剂时皮下注射，此后持续30日。主要结局是血小板计数达到缓解的时间。

研究表明，与安慰剂组相比，接受Caplacizumab治疗的患者血小板计数达到缓解时间缩短（中位时间：2.69日 vs 2.88日）。在Caplacizumab组患者中未观察到难治性疾病，而在安慰剂组中有3例患者出现难治性。此外，Caplacizumab治疗的患者在一定时间内血小板恢复至正常的可能性是安慰剂的1.55倍。重要的是，Caplacizumab可显著降低iTTP相关死亡、减低重大血栓事件的发生率，且与安慰剂相比，Caplacizumab治疗的患者接受PEX天数相对减少38%，使用的血浆量相对减少41%，重症监护室（ICU）住院时间相对减少65%，住院天数相对减少31%，安全性特征与此前研究一致。

HERCULES事后研究：Caplacizumab可降低iTTP复发率⁷

HERCULES事后研究是一项多中心、多国、前瞻性研究，旨在评价Caplacizumab在iTTP患者中的长期安全性和疗效，以及在复发患者中重复使用Caplacizumab的安全性和疗效。该研究邀请完成III期HERCULES研究的iTTP患者参加每年两次的访视，持续3年，如果出现iTTP复发，患者可接受开放性的Caplacizumab联合PEX和IST治疗，在整个研究期间共入组了104例意向观察人群，分为仅接受PEX+IST治疗组（n=29）和Caplacizumab+PEX+IST治疗组（n=75）。

研究表明，两组在整个研究期间的不良事件和严重不良事件发生率相似，Caplacizumab+PEX+IST组的患者与仅接受PEX+IST治疗的患者相比，出现TTP相关事件较少（8% vs 38%）；Caplacizumab+PEX+IST治疗比仅接受PEX+IST治疗患者的复发率降低（8% vs 28%）。此外，Caplacizumab治疗复发患者的安全性与HERCULES研究中一致，且再次使用Caplacizumab治疗依然有效，未出现新的安全性问题。

小结

本次ISTH大会讨论了TTP治疗中的突出问题和未满足的需求，优化了TTP的治疗，从而改善患者的长期结局。各项研究表明，Caplacizumab是一种与现有标准治疗药物作用机制互补的新药，通过更快地血小板计数正常化，使患者不受病情加重和难治的影响，且耐受性良好，已在临床试验中证实了其疗效和安全性。Caplacizumab为在iTTP的早期关键阶段显著改善预后开辟了希望。

审稿专家简介

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韩悦教授

苏州大学附属第一院血液科副主任、教授、博士生导师

中华医学会血液学分会血栓与止血学组副组长

中华医学会血液学分会委员

江苏省血液免疫学会主任委员

江苏省医学会血液学分会血栓止血学组组长

中国老年医学会血液学分会常务委员

中华医学会血液学分会白血病学组委员

中国抗癌协会血液分会委员、细胞治疗与移植学组委员

江苏省“医学重点人才”、“六大高峰人才”、 “333高层次人才”

主持教育部科技进步一等奖、江苏省科技进步一等奖

参考文献

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43（1） : 7-12.

2. 王夕妍, 杨仁池. 血栓性血小板减少性紫癜治疗新进展 [J] . 中华血液学杂志,2019,40 （12）: 1055-1059. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.12.020.

3. Maëlle le Besnerais, Agnès Veyradier, Benhamou Y , et al. Caplacizumab: a change in the paradigm of thrombotic thrombocytopenic purpura treatment[J].

4. 陈霞, 赵建中, 王松. 首个纳米抗体药Caplacizumab的研发历程[J]. 中国临床药理学杂志, 2021, 37（18）:5.

5. Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, Cataland S, Knöbl P, Wu H, Artoni A, Westwood JP, Mansouri Taleghani M, Jilma B, Callewaert F, Ulrichts H, Duby C, Tersago D; TITAN Investigators. Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2016 Feb 11;374(6):511-22.

6. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, Coppo P, Knöbl P, Kremer Hovinga JA, Metjian A, de la Rubia J, Pavenski K, Callewaert F, Biswas D, De Winter H, Zeldin RK; HERCULES Investigators. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):335-346.

7. EHA Library. Scully M. Long-term safety and efficacy of Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura （attp）: the post-hercules study, 2022, 357158; S294.

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