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近日，费城儿童医院的研究人员利用3D绘图技术，突破技术障碍，解决了2型糖尿病全基因组关联研究（GWAS）相关基因座的因果关系的关键问题，才得以确定194个与2型糖尿病相关的变异和靶基因对，并且发现α细胞和腺泡细胞在2型糖尿病的发展中发挥的作用可能比以前认为的更重要。该成果近日发表于Cell Metabolism。

主要研究成果：

➤为人胰腺α、β和腺泡细胞建立了3D染色质图谱。

➤在194个2型糖尿病GWAS基因座上映射因果变异到靶基因对。

➤确定胰腺α和腺泡细胞可能是T2D效应器的作用位点。

3D绘图技术，助力糖尿病发病机制探索

三维（3D）染色质组织图有助于剖析细胞类型特异性基因调控程序。此外，3D染色质图通过将远端调控区域和遗传风险变异与其各自的靶基因联系起来，有助于阐明复杂遗传疾病的发病机制。

据研究人员介绍，如果没有关于基因如何在细胞中折叠在一起的准确图谱，只能猜测这些基因变异所起的作用。遗传因素在2型糖尿病中发挥重要作用，先前的GWAS已经确定了数百种与2型糖尿病风险增加相关的遗传变异基因。应用3D技术可以看到基因在细胞中折叠在一起的准确图谱，这就可以解释遗传变异是如何引起的。

为了解糖尿病风险的细胞类型特异性调控结构，研究人员将来自主要胰腺细胞类型的3D染色质图与匹配的单细胞转录组和染色质可及性数据相结合，使用单细胞RNA-seq、单细胞ATAC-seq和高分辨率生成了人类胰腺腺泡、α和β细胞的转录组和3D表观基因组图谱已分类细胞的Hi-C，以研究人类胰腺中细胞类型特异性基因调控程序。

近200个基因对与糖尿病发病相关

研究建立了人胰腺α、β和腺泡细胞3D染色质图谱，共确定了194个与2型糖尿病相关的变异和靶基因对，同时，还发现α细胞和腺泡细胞在2型糖尿病的发展中发挥的作用可能比以前认为的更重要。

图1.主要研究成果

这一发现有助于在遗传水平上研究与2型糖尿病发病机制，以及研发新的治疗糖尿病的药物。

参考文献：Su, C., et al. (2022) 3D chromatin maps of the human pancreas reveal lineage-specific regulatory architecture of T2D risk. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.08.014.