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过去二十年间，多发性骨髓瘤（MM）患者的预后得到了显著改善，免疫调节剂（IMID）和蛋白酶体抑制剂（PI）联合大剂量化疗以及自体造血干细胞移植（ASCT）已改变了MM的治疗格局，MM患者的中位总生存期（OS）已提高至10年以上。但复发难治性MM患者的预后仍然较差，需要更新更优的治疗策略。因此近年来大量新药被研发出来，用于改善复发难治性MM患者的远期预后。温什普癌症研究所的Ajay K. Nooka教授和Sagar Lonial教授讲解了近年来复发难治性MM患者的治疗进展。

CD38单克隆抗体药物，如达雷妥尤单抗和isatuximab，已进入MM一线诱导和早期复发的治疗方案中。SWOG-S0777试验（硼替佐米+来那度胺+地塞米松[VRd]对比来那度胺+地塞米松[Rd]）、MAIA试验（达雷妥尤单抗+Rd[D-Rd]对比Rd方案）和ALCYONE试验（达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+强的松[D-VMP]对比VMP方案）不仅证明了联合诱导方案在不适合移植的MM患者中有效且安全，而且证实了早期使用基于达雷妥尤单抗的方案能产生较好的预后结局且安全性良好。D-Rd对比Rd方案死亡风险降低了32%，D-VMP对比VMP方案死亡风险降低了40%，这些结果表明达雷妥尤单抗能改善OS，是不适合移植MM患者很好的治疗选择。

在符合移植条件的MM患者中也看到了类似的预后结果。IFM-2009试验（VRd诱导方案）、DETERMINATION试验（VRd诱导方案）和FORTE试验（卡非佐米+Rd[KRd]诱导方案）巩固了三联疗法在MM一线治疗中的地位。GRIFFIN试验（达雷妥尤单抗联合VRd方案）以及CASSIOPEIA试验（达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松[VTd]方案）结果表明，达雷妥尤单抗的联合方案能够增加反应深度，改善无进展生存期（PFS）；该结果再次为CD38单抗纳入MM一线治疗提供了有力证据。此外，CASSIOPEIA试验数据表明，达雷妥尤单抗可以用于达雷妥尤单抗初治MM患者的挽救治疗。MM早期复发相关的POLLUX试验（D-Rd方案对比Rd方案）、CASTOR试验（达雷妥尤单抗联合硼替佐米与地塞米松[D-Vd]对比Vd方案）、APOLLO试验（达雷妥尤单抗联合泊马度胺与地塞米松[D-Pd]对比Pd方案]、ICARIA试验（isatuximab联合Pd对比Pd方案）、CANDOR试验（达雷妥尤单抗联合卡非佐米与地塞米松[Kd]对比Kd方案）、IKEMA试验（Isatuximab联合Kd对比Kd方案）数据均有力地支持了CD38单抗能使MM患者达到更深度的缓解以及延长早复发患者的PFS；此外对于来那度胺难治性MM患者，CD38单抗药物联合Kd或Pd方案也是很好的治疗选择。

在未来，大多复发难治性MM患者是接受过IMID、PI和CD38单抗治疗的三级难治性（TCR）患者。在这种情况下，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）疗法和XPO1抑制剂以及抗体药物偶联物（ADC）等开始发挥功效。抗体药物偶联物belantamab、XPO1抑制剂塞利尼索以及靶向BCMA嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）药物ide-cel和cilta-cel已被FDA批准用于复发难治性MM患者。正在进行研究的双特异性抗体(BCMA/CD3、GPRC5D/CD3、FCRH5/CD3为靶点)和其他小分子药物抗骨髓瘤的早期有前景的疗效也已经被证明。

在DREAMM-2试验中，Belantamab能使三级难治性MM患者的总体缓解率（ORR）达到32%，中位缓解持续时间（DOR）达到11个月。但Belantamab引起的角膜病变仍是棘手的不良事件，几项试验正在评估交替给药或联合方案是否能减轻不良事件。Belantamab联合Pd方案能使ORR达到89%，与基于Pd方案的APOLLO23和ICARIA试验结果一致，该方案同时也是泊马度胺初治MM患者可以选择的方案。塞利尼索联合Pd是全口服三联方案，ORR可达65%，中位PFS达12.3个月。belantamab或塞利尼索联合Kd方案对卡非佐米初治MM患者是安全的。对于靶向BCMA CAR-T疗法，KarMMa-1试验结果表明Ide-cel能使三级难治性MM患者的ORR达到73%，中位PFS达到8.6个月，CARTITUDE-1试验结果表明cilta-cel能使ORR达到98%，2年时中位PFS未达到。基于此，这两个CAR-T产品获得FDA批准。对于器官功能良好、能耐受细胞因子释放综合征（CRS）的MM患者来说，ide-cel和cilta-cel是很好的治疗选择。虽然CAR-T疗法的优势是“一劳永逸”，但并非所有患者都能负担其高昂的成本。

相比于IMID，新一代的口服cereblon E3泛素连接酶免疫调节剂iberdomide能更有效地降解转录因子Aiolos和Ikaros。该药的单药以及联合试验的初步数据显示出很好的结果。此外，维奈克拉是口服BCL2抑制剂，在t(11;14)或BCL2高表达的MM患者中具有显著活性。

小结

CD38单抗在MM一线诱导和早期复发中的治疗地位十分重要。此外，XPO1抑制剂、ADC药物和靶向BCMA CAR-T产品为三级难治性MM患者带来了很好的治疗效果。总之，MM治疗领域进展迅速，复发/难治性MM患者在未来有望得到更多更好的治疗和管理。

参考文献：

Ajay K. Nooka、Sagar Lonial. 2022 SOHO. EXABS-123-MM.