Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一种自体靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。2021年3月，ide-cel在美国获批用于既往接受过4线及以上治疗[包括免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38单克隆抗体]的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。该批准基于一项关键性II期研究（KarMMa研究）。但与其他CAR-T研究类似，KarMMa研究筛查时排除了肾功能损害（RI）以及肌酐清除率（CrCl）<45ml/min的患者。

诊断时，约20%MM患者因管型肾病或其他原因存在RI。部分患者诊断后肾功能未恢复或在治疗过程中或因疾病复发导致RI。这限制了CAR-T新型疗法在RI患者中的应用。目前，CAR-T细胞疗法在RI患者中的应用主要面临两个问题：首先，尚缺乏CAR-T细胞疗法在RI患者群体中应用的安全性及有效性数据；其次，应用氟达拉滨（Flu）作为淋巴细胞清除（LD）化疗方案的一部分，肾清除率为40%。

来自美国的研究者假设，针对肾功能调整LD化疗（特别是氟达拉滨）方案剂量后，对于伴有RI的MM患者，ide-cel CAR-T细胞治疗将产生与不伴有RI患者相似的疗效和可接受的安全性。基于此，研究者评估了伴有RI的RRMM患者应用标准治疗（SOC）ide-cel的真实世界结局。

研究方法

这是一项来自美国11个中心的回顾性、多中心、观察性研究，研究对象为接受SOC ide-cel治疗的伴有/不伴有RI的RRMM患者。研究纳入了2022年5月1日前完成白细胞单采，2022年6月21日前接受CAR-T细胞输注的RRMM患者。根据FDA批准的LD化疗标准剂量，在CAR-T细胞输注前第5天、第4天和第3天给予环磷酰胺300mg/m²和氟达拉滨。所有患者均给予氟达拉滨，但氟达拉滨的剂量根据机构方案进行调整。

研究结果

研究共纳入214例患者，28例（13%）患者伴有RI，其中11例（39%）患者伴有严重RI。伴有/不伴有RI患者的中位年龄分别为69岁（范围：50-83岁）和63岁（范围：36-83岁）（p=0.001），女性患者比例分别为68%和36%（p=0.001)。由于较低的白蛋白水平和较高的β2-微球蛋白水平，伴有RI患者中R-ISS III期患者比例更高（43% vs 24%，p=0.03）。总体而言，33%患者具有高危细胞遗传学异常，伴有RI组的高危细胞遗传学异常的患者比例更高（48% vs 31%，p=0.09）。患者特征详见表1。

表1

安全性

伴有/不伴有RI患者CAR-T细胞治疗后的毒性详见表2。伴有/不伴有RI患者细胞因子释放综合征（CRS）的发生率、严重程度和出现严重CRS的时间相似（任何级别CRS：89% vs 84%，p=0.8；≥3级CRS：7% vs 2%，p=0.2）。同样，伴有/不伴有RI患者免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率和严重程度相当（任何级别ICANS：23% vs 20%，p=0.8；≥3级ICANS：12% vs 6%，p=0.2）。

表2

CAR-T细胞输注后第7天，伴有RI患者严重血细胞减少症发生率较高，包括≥3级贫血（43% vs 25%，p=0.046）和≥3级血小板减少症（75% vs 45%，p=0.004）。CAR-T细胞输注后第30天，伴有RI患者继续出现更多严重血细胞减少症，≥3级中性粒细胞减少症（54% vs 34%，p=0.047）和≥3级血小板减少症（75% vs 41%，p<0.001）发生率更高。血细胞减少症随着时间的推移而恢复，CAR-T细胞输注后3个月，伴有/不伴有RI患者≥3级血细胞减少症发生率无差异。

部分患者肾功能得到改善。值得注意的是，任何基线时伴有RI的患者肾功能均未恶化。

疗效

伴有/不伴有RI患者的缓解率相似。考虑最佳缓解时，总缓解率（ORR）为93% vs 82%（p=0.2），完全缓解（CR）率为61% vs 49%（p=0.2），详见图1和表3。

图1

表3

伴有/不伴有RI患者中位无进展生存期（PFS）分别为9个月和8个月（p=0.28），中位总生存期（OS）分别为未达到和15.5个月（p=0.25），详见图2和图3。氟达拉滨剂量减少对PFS和OS无影响（图4）。

图2

图3

图4

研究结论

研究显示，CAR-T细胞疗法治疗伴有RI的MM患者是可行的。SOC ide-cel在伴有RI患者中的疗效和安全性与不伴有RI患者相当。伴有RI的MM患者在未来CAR-T细胞疗法临床试验中不应被排除在外。