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核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）是急性髓系白血病（AML）中较常见的细胞遗传学亚型，约占AML总数的15％，该病包括2种遗传学表型，为t(8;21)(q22;q22)和t(16;16)(p13.1;q22)/inv(16)(p13.1q22)，分别导致RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11融合基因。尽管相对其他AML亚型而言，CBF-AML患者的预后相对更好，但高达40%的患者会出现疾病复发。医脉通整理了今年ASH年会中的两项有关CFB-AML的研究进展，并邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授进行精彩点评。

摘要号：536

接受HiDAC巩固治疗的成人CBF-AML患者的生存结局以及临床和分子学特征：Alliance Legacy研究

尽管一些临床和分子特征已被认为可以调节患者生存，但是达成共识的数据很少。此外，阿糖胞苷巩固治疗的最佳剂量强度一直存在争议，这使结果相关性研究的解释变得复杂。因此，研究者分析了不同细胞遗传学亚型和并存的分子特征对接受大剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固治疗的CBF-AML患者生存的影响。

研究方法

研究者分析了304例18-59岁CBF-AML患者的临床和分子特征以及生存结局，其中186例为inv(16)/t(16;16)AML；118例为t(8;21)AML。这些患者于1986-2016年间在癌症与白血病B组/肿瘤临床试验联盟中接受了相似的治疗，并在接受标准阿糖胞苷/蒽环素诱导治疗和HiDAC治疗后获得完全缓解。所有患者都进行了细胞遗传学检查，研究者对136例患者的样本进行了80个AML相关基因的综合分子分析以进行相关性研究。研究者采用Kaplan-Meier法估计无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的可能性；采用log-rank检验评估生存分布间的差异；采用Cox比例风险回归分析对DFS和OS进行单变量和多变量建模分析。

研究结果

38%的患者出现疾病复发，69%的患者在确诊后5年仍存活，中位OS为12.5年，中位随访时间为8.6年。t(8;21)和inv(16)/t(16;16)型AML的结局类似，复发率分别为35% vs 40%；5年OS率分别为64% vs 72%。虽然inv(16)亚型患者的结局与t(8;21)亚型患者没有显著差异，但从趋势上看，后者的5年DFS率更好（75% vs 47%，P=0.07）；两组的5年OS率无显著差异（81% vs 64%，P=0.24）。由于继发性细胞遗传异常较为常见，且对生存的影响存在争议，接下来研究者分析了其对本研究队列结果的影响。在研究者分析的CBF-AML患者中，常见的继发性异常例如t(8;21)AML中的X或Y染色体丢失、+8、或del(9q)；inv(16)/t(16;16)AML中的+22或+8均未影响患者的预后，这与此前的一些报道形成对比。同样的，复杂核型的存在也没有对CBF-AML患者的良好预后产生负面影响。

随后，研究者评估了复发性基因突变对患者结局的影响。既往的研究已证实KIT突变会降低生存，研究者的数据表明，KIT突变的存在对t(8;21)（36% vs 67%，P=0.03）和inv(16)/ t(16;16)（21% vs 61%，P＜0.001）AML患者的5年DFS均有负面影响；对inv(16)/ t(16;16)AML患者的5年OS（52% vs 74%，P=0.04）也存在负面影响。同时存在FLT3-TKD突变的几乎全为inv(16)/ t(16;16)AML患者（16/18）。虽然FLT3-TKD突变被证实对预后有负面影响，但在本研究队列中未发现对5年DFS率（56% vs 55%，P=0.93）和5年OS率（78% vs 68%，P=0.69）产生影响。此外，NRAS或KRAS突变的存在都不会影响生存结果。OS的多变量分析结果表明，较高的外周血白血病细胞百分比是生存率较低的唯一特征（HR为1.14，95%CI 1.04-1.25，P=0.004）。

研究结论

对接受7+3诱导治疗和HiDAC巩固治疗的一线方案治疗的年轻CBF-AML患者队列的分析结果表明，尽管这些患者被认为不存在较大风险，但仍表现出不同的长期生存率。临床上，在诊断时存在高白血病细胞计数是患者生存率较低的强烈不良预后因素。对于复发性、共同发生的细胞学遗传畸变，只有KIT突变与t(8;21)和inv(16)/t(16;16)AML患者较低的生存率相关。

摘要号：830

索拉非尼联合化疗治疗新诊断的成人CBF-AML患者的前瞻性评价：一项开放标签、随机对照、多中心Ⅱ期试验

索拉非尼是第一代Ⅱ型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制与AML发展相关的各种信号通路，如RTK（FLT3、c-KIT）。本研究的目的是评估索拉非尼联合化疗治疗新诊断的成人CBF-AML患者的安全性和有效性。

研究方法

患者随机（1：1）被分入对照组（单纯化疗）或索拉非尼组（索拉非尼联合化疗）。对照组患者接受1个周期的伊达比星（第1-3天，12mg/m²）+阿糖胞苷（第1-7天，100mg/m²）诱导治疗，随后接受1个周期的伊达比星（第1-3天，8mg/m²）+阿糖胞苷（第1-3天，q12h，2g/m²）和2个周期的高剂量阿糖胞苷（第1-3天，q12h，2g/m²）巩固治疗。索拉非尼组患者接受化疗的同时，接受索拉非尼治疗诱导治疗（诱导周期第7-21天，400mg，每日2次）和巩固治疗（每个巩固治疗周期第1-21天，400mg，每日2次），维持12个月。在4个治疗周期后，根据可测量残留病灶（MRD）水平和供体可用情况实施同种异基因或自体造血干细胞移植（HSCT）。研究者采用实时定量聚合酶链式反应连续监测RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11转录本的MRD水平，结果表达为（融合基因/ABL1）×100转录本比率。主要分子缓解（MMR）和完全分子缓解（CMR）分别定义为转录本比率＜0.1%和0.001%。主要研究终点为治疗4个周期后骨髓（BM）的CMR。

研究结果

在2020年1月至2022年3月间，共入组64例患者并随机分配至对照组（n=32）或索拉非尼组（n=32）。两组患者的年龄、性别、CBF亚型、BM母细胞百分比、诊断时附加染色体异常和基因突变方面均无显著差异。索拉非尼组和对照组患者的血液学完全缓解率分别为96.9%和94.1%（P=0.592）。在3个治疗周期后，索拉非尼组和对照组达到MMR的患者比例分别为79.3%和46.9%（P=0.009），索拉非尼组达到CMR的患者比例也显著高于对照组（62.1% vs 28.1%，P=0.009）。在4个治疗周期后，索拉非尼组MMR提高到100%，而对照组提高到70.8%（P=0.019）；而且索拉非尼组CMR比例也要高于对照组（90.9% vs 54.2%，P=0.006）。两组间3-4级不良事件发生率无显著差异。所有病例中均观察到4级的中性粒细胞减少（数量低于0.5×10⁹/L）和血小板减少（数量低于20×10⁹/L）。索拉非尼组中性粒细胞减少的中位持续时间为12天（范围，6-25天），对照组为10天（范围，5-22天，P=0.63）；而两组血小板减少的中位持续时间分别为12天（范围，5-33天）和9天（范围，6-19天，P=0.52）。索拉非尼组和对照组中最常见的3-4级非血液学不良事件为肺炎（31.3% vs 57.4%，P=0.019）、黏膜炎（21.9 vs 24.1%，P=0.816）、血流感染（37.5% vs 31.5%，P=0.568）。

研究结论

索拉非尼联合化疗治疗4个周期后，达到CMR的患者比例显著升高，且血液学和非血液学不良事件发生率未显著增加。索拉非尼联合化疗对CBF-AML患者复发和生存的影响有待进一步的随访。

梁洋教授点评：

在2022年最新发表的髓系肿瘤第5版WHO分型和ICC国际共识中，CBF-AML被列为独立的白血病亚型。在欧洲白血病协作组ELN2017分型中，CBF-AML被认为是预后较好的类型，但是不同种族人群中的验证未见完整报道，亚洲人群的有限研究结果显示，t(8;21)(q22;q22)-AML具有着容易缓解，但更容易复发的特点，但其和同为CBF-AML的t(16;16)(p13.1;q22)-AML临床结局是否相同，值得深入研究。本次ASH会议中的上述两项报告，分别从临床观察疾病结局和前瞻性干预治疗的角度，为我们阐明了在标准化疗下，t(16;16)(p13.1;q22)-AML的临床结局具有好过t(8;21)(q22;q22)-AML的趋势，临床预后判定中，诊断时候的高白细胞现象，KIT突变为CBF-AML的不良预后参数。治疗上，因为CBF-AML可能具有酪氨酸激酶通路过度活化的特点，前瞻性使用索拉非尼，在有限的随访时间内，带来了更深的缓解，尽管长期疗效有待于进一步观察确认，该重要发现为CBF-AML的诊治，提供了非常有临床参考价值的结果。建议扩大样本，进行III期随机对照研究证实上述结果。

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梁洋教授

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员

广东省医师协会血液科医师分会常委

广东省慢淋工作组副组长

广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者

上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士，耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后，专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗

主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在Nature Reviews Disease Primers, Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数2300余次，同时为Leukemia, Journa of ImmunoTherapy of Cancer, eLife等高水平国际杂志审稿人

参考来源：

1.Jonathan Hyak, Deedra Nicolet, Jessica Kohlschmidt, et al. Characterization of Survival Outcomes and Clinical and Molecular Modulators in Adult Patients with Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML) Treated with Hidac Consolidation: An Alliance Legacy Study. 2022 ASH. Abstract#536.

2. Pengcheng Shi, Xi Jia, Naying Liao, et al. Prospective Evaluation of Sorafenib Combined with Chemotherapy in Newly Diagnosed Adult Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: An Open-Label, Randomized Controlled, Multicenter Phase II Trial. 2022 ASH. Abstract#830.