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接受免疫抑制治疗的免疫介导的炎症性疾病患者对标准新型冠状病毒（以下简称新冠）疫苗接种方案的体液免疫应答受损，患重症COVID-19和住院的风险增加。因此，重复接种疫苗可能对这些患者和其他风险人群尤为重要。有些国家已经开始建议风险人群接种第四剂加强针，包括我国。12月14日，国务院联防联控机制综合组提出《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》，建议在第一剂次加强免疫接种（三剂）基础上，在感染高风险人群、60岁以上老年人群、具有较严重基础性疾病人群和免疫力低下人群中开展第二剂次加强免疫接种（第四剂）。

近日，柳叶刀子刊Lancet Rheumatol.（影响因子35.482）中的一项研究探讨了第四剂新冠疫苗在接受免疫抑制治疗的免疫介导的炎症性疾病患者中的效力。结果显示，接种第四剂疫苗后比接种三剂疫苗后的抗RBD抗体浓度更高，这表明加强接种疫苗可改善免疫介导的炎症性疾病患者的体液免疫。

研究方法

本项挪威的关于新冠疫苗应答的前瞻性观察研究（Nor-vaC，NCT04798625）纳入接受免疫抑制治疗的免疫介导的炎症性疾病（类风湿关节炎、脊柱关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎）的成年患者。新冠疫苗包括三类：BNT162b2（mRNA疫苗）、mRNA-1273（mRNA疫苗）和ChAdOx1nCoV-19（腺病毒载体疫苗，于2021年3月退出），患者接受了4剂新冠疫苗（疫苗组）或3剂疫苗（混合组），健康对照者接种三剂疫苗（对照组）。排除接种完三次疫苗前感染的患者，以及对疫苗成分过敏或不耐受者。

收集患者人口统计学数据、免疫抑制剂治疗情况以及接种疫苗后的不良事件，且在接种疫苗或感染新冠后2-4周评估SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域抗体（抗RBD抗体）。数据分析详见原文。

研究结果

在2021年11月12日至2022年4月19日期间，1458名免疫介导的炎症性疾病患者在接种第三剂疫苗后2-4周提供了样本，经筛查共纳入703名患者（536名接种了四剂疫苗，167名患者接种了三剂疫苗）。其中256名患有类风湿关节炎，107名患有脊柱关节炎，115名患有银屑病关节炎，130名患有克罗恩病，95名患有溃疡性结肠炎。中位年龄为56岁（四分位距离[IQR]45-65），女性占比57%。对照组的中位年龄为，女性占比88%。

第四剂疫苗可增强患者的体液应答

在疫苗组，患者接种第四剂疫苗后的抗RBD抗体浓度（中位数6192BAU/ml[IQR2878-11243]）高于接种第三剂疫苗后的浓度（中位数5087BAU/ml[1250-9081]；p<0.0001），但低于健康对照组的抗RBD抗体浓度（中位数7595BAU/ml[5916-12001]；p<0.0001）。这提示，虽然未能达到健康人群的应答水平，但相比于接种三剂疫苗，接种第四剂疫苗可以增强患者的体液应答。

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图1对照组和疫苗组（第三剂和第四剂）的抗体浓度对比

研究还发现，接种第四剂疫苗后的抗RBD抗体浓度高于接种第三剂疫苗，这一现象在研究纳入的几种疾病患者中是一致的。疫苗组中，接种第四剂BNT162b2（全剂量）疫苗与mRNA-1273（半剂量）疫苗的患者之间的抗RBD抗体浓度无显著差异（中位数6237BAU/ml[IQR2886-11103] vs. 5993BAU/ml[2886-11289]；p=0.66）。

接种四剂与三剂疫苗的安全性相当

研究期间，接种第三剂后616名患者中283例（46%）报告不良事件，接种第四剂后491名患者中171例（35%）报告不良事件，35例（7%）报告了疾病复发。接种第三剂后87名健康对照者中63例（72%）报告了不良事件。患者与健康对照者以及疫苗剂量之间的安全性相当。总体未见严重不良事件，未见新的安全性问题出现。

研究结论

关于接种疫苗的益处、副作用、时机等信息是制定最佳疫苗接种计划的关键点。本研究是在免疫介导的炎症性疾病患者中评估反复接种四剂次mRNA或腺病毒载体疫苗后调查体液免疫应答的样本量最大的研究，以往的研究较少且样本量较小。研究结果表明，疫苗加强剂次可改善患者的体液免疫应答，因此研究者支持对免疫介导的炎症性疾病患者接种疫苗第四剂加强针，这类患者群体被认为出现重症COVID-19或其他严重后果的风险更高。这项研究有利于制定有关免疫力脆弱人群加强疫苗接种的最佳方案。不过研究也存在一些局限性，例如这项研究评估的是体液应答不能等同于临床保护；是否感染新冠由参与者自行上报等。

Tips：

目前国务院联防联控机制综合组建议，在第一剂次加强免疫后至少6个月再进行第二剂次加强免疫。如果已接种3剂灭活疫苗，第四剂可选择康希诺肌注式重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）、智飞龙科马重组新冠病毒疫苗（CHO细胞）、康希诺吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）、珠海丽珠重组新冠病毒融合蛋白（CHO细胞）疫苗、成都威斯克重组新冠病毒疫苗（sf9细胞）、北京万泰鼻喷流感病毒载体新冠病毒疫苗、浙江三叶草重组新冠病毒蛋白亚单位疫苗（CHO细胞）或神州细胞重组新冠病毒2价S三聚体蛋白疫苗。如果已接种2剂康希诺肌注式腺病毒载体疫苗，则可选择康希诺吸入用重组新冠病毒疫苗（5型腺病毒载体）。

参考文献：Bjørlykke KH, Ørbo HS, Tveter AT, et al. Four SARS-CoV-2 vaccine doses or hybrid immunity in patients on immunosuppressive therapies: a Norwegian cohort study. Lancet Rheumatol. 2023 Jan;5(1):e36-e46. doi: 10.1016/S2665-9913(22)00330-7.