一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已正式开幕。ASCO年会致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方法。

胆道恶性肿瘤（BTC）的预后普遍较差，患者疾病进展后的治疗选择较为有限。HER2阳性（HER2+）BTC患者被认为是BTC患者靶向治疗的重要突破口，在北京时间今天凌晨进行的胃食管及肝胆胰肿瘤口头报告专场，两项研究聚焦于HER2+ BTC患者的后线治疗，分别对Tucatinib（TUC）和Zanidatamab（Zani）的应用进行了探索，医脉通编辑整理如下。

SGNTUC-019试验：

TUC联合曲妥珠单抗的后线治疗评估

研究背景

转移性BTC患者现行的二线标准治疗FOLFOX和S-1的临床获益有限，客观有效率（ORR）分别为5.0%和7.5%。HER2是BTC重要的治疗靶点之一，约20%的BTC存在HER2过表达（HER2+）。TUC是一种高选择性HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被批准用于治疗HER2+转移性乳腺癌和结直肠癌，基于此，开放标签、篮式、II期SGNTUC-019研究评估了TUC联合曲妥珠单抗在经治型HER2+转移性实体瘤中的应用，研究者在此报告了BTC队列的疗效和安全性结果。

研究方法

研究的纳入标准为HER2+的局部晚期不可切除或转移性实体瘤，患者既往需接受≥1线治疗且未接受HER2靶向治疗，其中的BTC队列共纳入30例患者。所有患者均接受TUC（300 mg，po，bid，q21d）+曲妥珠单抗（初始剂量6 mg/kg，维持剂量8 mg/kg，q21d）的治疗，并每6周进行一次疾病评估，在24周后每12周进行疾病评估。研究的主要终点是研究者评估的确认ORR（cORR），次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。该研究的研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

截至2023年1月30日，BTC队列中30例患者的中位随访时间为10.8个月。基线特征方面，患者的中位年龄为68.5岁，50%的患者性别为男性，56.7%的患者ECOG评分为1，60%的患者疾病分期为IV期，患者既往的中位治疗线数为2。

疾病缓解情况分析

患者的cORR为46.7%（90%CI，30.8%-63.0%），其中1例实现完全缓解（CR），13例实现部分缓解（PR），另有9例患者实现疾病稳定（SD），DCR为76.7%，中位DOR为6.0个月（90%CI，5.5-6.9），患者的最佳确认缓解情况如图2所示。

图2 最佳确认缓解情况

生存获益分析

患者的中位PFS为5.5个月（90%CI，3.9-8.1），6个月PFS率为49.8%，12个月PFS率为16.1%。患者的中位OS为15.5个月（90%CI，6.5-16.7），6个月OS率为73.0%，12个月OS率为53.6%。如图3所示。

图3 患者的PFS和OS获益

安全性分析

任意级别治疗突发不良事件（TEAE）的发生率为100%，包括发热、腹泻、输液反应等。≥3级TEAE的发生率为60.0%，≥3级TUC相关TEAE的发生率为23.3%；严重TEAE的发生率为43.3%，TUC相关严重TEAE的发生率为10%；未发生TEAE所致死亡。研究中的常见TEAE如图4所示。

图4 常见TEAE分析

研究结论

对于经治型HER2+转移性BTC，TUC联合曲妥珠单抗的耐受性良好，未发生不良事件所致死亡。且这一治疗模式显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，患者的cORR可达46.7%。研究者指出TUC联合曲妥珠单抗的方案或可成为此类患者未来的去化疗治疗选择之一。

HERIZON-BTC-01试验：

Zani在二线治疗中的应用

研究背景

对于转移性BTC患者，二线标准治疗的中位PFS仅有约4.0个月，在这一背景下，患者的二线及后线治疗中仍存在大量未被满足的临床需求。HER2靶向治疗已经在乳腺癌等癌种中大放异彩，BTC患者中存在相当比例的HER2+患者，但目前尚无HER2靶向治疗于BTC中获批。Zani是一种HER2靶向双特异性抗体，可同时靶向HER2的胞外结构域2（ECD2）和ECD4，I期研究提示zani在HER2+ BTC患者中的安全性可控且疗效令人振奋，基于此，研究者进行了关键性IIb期HERIZON-BTC-01研究，并在此汇报了研究结果。

研究方法

该研究是一项开放标签、全球性、IIb期研究，研究的纳入标准为局部晚期不可切除或转移性BTC患者，患者经吉西他滨为基础的治疗后疾病发生进展，且既往未接受HER2靶向治疗。患者的HER2表达情况由中心实验室通过肿瘤组织确认，基于免疫组化（IHC）状态，研究的队列1纳入HER2+（IHC 2+或3+）患者80例，队列2纳入HER2阴性（IHC 0或1+）患者7例。所有患者均接受Zani（20 mg/kg，iv，d1、d15，q28d）治疗，并每8周进行一次肿瘤评估。研究的主要终点为独立中心审查（ICR）评估的cORR，次要终点包括DOR、DCR、PFS、OS和安全性等。该研究的研究设计如图5所示。

图5 研究设计

研究结果

研究者对队列1的结果进行了分析，80例患者的中位年龄为64岁，其中54%为女性，88.8%患者疾病分期为IV期，患者既往的中位治疗线数为1，其他基线信息如图6所示。

图6 患者基线

疾病缓解情况分析

ICR评估的cORR为41.3%（95%CI，30.4%-52.8%），其中1例CR，32例PR，另有22例SD，DCR为68.8%（95%CI，57.4%-78.7%），中位DOR为12.9个月；研究者评估的cORR为41.3%（95%CI，30.4%-52.8%），其中4例CR，29例PR，另有21例SD，DCR为67.5%（95%CI，56.1%-77.6%）。患者的最佳缓解情况如图7所示。

图7 患者的最佳缓解情况

生存获益分析

患者的中位PFS为5.5个月（95%CI，0.3-18.5），如图8所示。OS数据尚未成熟。

图8 患者PFS分析

安全性分析

队列1（N=80）和所有患者（N=87）中，任意级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为76.3%和72.4%，其中≥3级TRAE的发生率分别为18.8%和18.4%，主要包括腹泻、输液相关反应、射血分数下降、恶心、贫血等。队列1和所有患者的严重TRAE发生率分别为8.8%和8.0%，未发生治疗所致死亡。研究的不良事件分析和特别关注不良事件（AESI）分析分别如表1和表2所示。

表1 不良事件分析

表2 AESI分析

研究结论

该研究表明，Zani在难治性HER2+ BTC患者中的抗肿瘤活性令人欣喜，疾病响应快速且持久。治疗的安全性可控，不良事件级别较低，且未发生治疗所致死亡。研究者认为这些结果支持Zani成为HER2+ BTC患者未来的治疗选择之一，探索Zani与顺铂+吉西他滨（CISGEM）方案联合应用的研究正在进行中。