导读

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

在经典R–CHOP一线治疗后，DLBCL患者中超过三成面临疾病进展且大多在2年内复发，中、高危亚型也很难从R-CHOP治疗中获益。经过漫长曲折的探索历程，诸多探索纷纷折戟，一线DLBCL治疗如何实现进一步突破？

星解专家

1L DLBCL需求未满，优化探索步履维艰

DLBCL是一种侵袭性疾病，相较于其他淋巴系统恶性肿瘤预后较差。25年前，原研利妥昔单抗的问世造就了R-CHOP方案*，并使DLBCL的治疗取得里程碑式的进步。然而，R-CHOP尽管显著改善了DLBCL患者的预后，却远不能满足实际临床之需。

*R-CHOP：利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

纵观DLBCL整体人群，经过R-CHOP一线治疗后，大约40%的初治患者会出现疾病进展，大多数进展发生在治疗后的前2年内^[1]。疾病进展后，患者的生存结局往往不佳，70%的患者在进展后2年内死于淋巴瘤，5年和10年总生存（OS）率仅分别为25.0%和8.6%（图1），而一线治疗后2年未发生进展的患者预期寿命可能接近正常人群^[1]。

图1 最初接受R-CHOP 治疗的患者在疾病进展后的OS

同时，由于DLBCL异质性的存在，很多亚型无法从R-CHOP治疗中获得治愈，如：高IPI评分（3~5分）、双表达淋巴瘤（DEL）、不能耐受化疗的老年患者等^[2]，这部分患者的生存情况亟待提高（表1）。面对这些治疗现状，DLBCL亟需能够改善生存状况的新治疗策略。

表1 高风险亚组R-CHOP治疗的预期结果^[2]

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近20年，领域学者探索了诸多基于R-CHOP的优化方案，尝试重新定义DLBCL的一线治疗标准，包括调整剂量密度和强度、维持治疗以及将新型靶向药物加入R-CHOP方案（如硼替佐米、来那度胺、伊布替尼等）^[3-6]，以期进一步提升治疗效果，但这些优化探索均以失败告终（图2）。

图2 在R-CHOP基础上的优化探索

另辟蹊径，Pola创新结构铸就强效抗肿瘤作用

经过曲折且漫长的探索，DLBCL领域终于迎来“魔法子弹“CD79b抗体偶联药物（ADC）——维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，Pola）。Pola是首个获批用于治疗DLBCL的ADC药物，主要由抗CD79b单抗、强效细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）、可裂解连接子结合而成（图3），是集理想靶点、稳定且仅定点裂解的连接体和强效细胞毒性药物于一身的ADC。

图3 Pola的药物结构

➤CD79b靶点：CD79b是在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分，在正常组织中很少或不表达。CD79b抗体的存在能使Pola精准定位肿瘤细胞，更高效地发挥MMAE对恶性B细胞的毒性杀伤作用，规避对正常细胞的“误伤”，在提升疗效的前提下，也平衡了安全性。

➤可裂解型连接子：可裂解型连接子是有效载荷释放的关键机制所在。相较于不可裂解型连接子，可裂解型连接子在递送至靶细胞后能够快速裂解，以释放有效载荷，有利于提高药物的抗肿瘤效能。

➤MMAE：相比传统化疗药物，ADC常采用新型更强效的细胞毒药物。Pola搭载的细胞毒性药物-甲基奥瑞他汀E（MMAE），更容易地穿过细胞膜，能够对临近细胞发挥旁观者效应，进而达到对重复、持续性地杀伤。

POLARIX研究实力验证，Pola有望成为DLBCL治疗新标准

凭借精准、强效的特点，Pola在一线DLBCL人群中开展的临床试验——全球III期POLARIX研究^[7]显示了不俗的数据，证实Pola-R-CHP方案在维持良好的安全性特征的前提下，为包含高危因素在内的初治DLBCL患者带来了显著的无进展生存期（PFS）获益。

安全性

与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组引入Pola后，并未使总体安全性受损，两组安全性相当，常见的不良反应均为周围神经病变、恶心、中性粒细胞减少症等。值得注意的是Pola-R-CHP组足疗程治疗比例更高，发生致剂量降低的不良事件更少（图4）。

图4 POLARIX研究安全性结果

2年PFS获益

与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组显著提高了6.5%的2年PFS率，并且进一步降低27%疾病进展、复发或死亡的相对风险(76.7% vs 70.2%；HR, 0.73；P=0.02，图5)。

图5 POLARIX研究研究者评估的PFS

在不同高危因素（如高IPI评分、老年DEL等）的患者中，Pola-R-CHP组维持着相似或更高的PFS获益，2年PFS率提升均超过6.5%（图6）。2年PFS率的提高意味着DLBCL患者生存结局的改善，并且可能会减少后续的挽救性治疗，因此这一结果极具临床价值，为伴有高危因素或伴分子特征高危的患者带来了新的用药选择和治愈希望。

图6 不同高危因素患者的PFS

2022年EHA和ASCO会议更新的POLARIX研究DEL人群中的分析，同样证实了Pola-R-CHP治疗的PFS优势。进一步针对DEL、BCL2/MYC表达状态对初治DLBCL患者PFS影响的分析显示，Pola-R-CHP方案能够降低DEL状态、BCL2表达对于PFS不良预后的影响，更利于延长患者的PFS^[8]。

图7 DEL+ vs non-DEL人群的PFS

基于上述亮眼的研究数据，Pola在DLBCL一线治疗已经实现了“质”的突破，其联合治疗方案——Pola-R-CHP有望为一线DLBCL树立新的治疗标准。

星解语录

哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授

DLBCL作为最常见的恶性淋巴瘤之一，严重威胁着广大患者的生命安全。全球癌症生存监测CONCORD-3数据显示，中国淋巴瘤患者生存率明显低于欧美日，2010-2014年间5年OS仅38.3%，而DLBCL作为高侵袭性亚型可能生存情况更差。经过漫长的治疗探索，DLBCL的治疗逐渐演进，已经取得了长足的进步，但近20年来漫长的探索尝试仍然不尽人意。振奋人心的是，ADC正在迅速崛起，Pola的出现有望突破这一桎梏。

全球III期POLARIX研究是近20年来全球范围内所有大规模临床研究中，首个在III期临床试验中超越R-CHOP方案疗效的研究，并且Pola-R-CHP方案在具有高危因素的人群中同样PFS获益显著，打破了既往接连探索失败的僵局。相信随着研究的继续开展，我们能观察到Pola在长期生存方面的获益证据，为DLBCL患者带来更多治愈的可能！

马军教授

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

参考文献：

1.Maurer MJ, Habermann TM, Shi Q, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials. Ann Oncol. 2018;29(8):1822-1827. doi:10.1093/annonc/mdy203.

2.Smith SM. Treatment of aggressive B-cell lymphomas. Hematol Oncol. 2017;35 Suppl 1:84-87. doi:10.1002/hon.2407.

3.Lue JK, O'Connor OA. A perspective on improving the R-CHOP regimen: from Mega-CHOP to ROBUST R-CHOP, the PHOENIX is yet to rise. Lancet Haematol. 2020;7(11):e838-e850. doi:10.1016/S2352-3026(20)30222-2.

4.Jeremy S，et al.2021 ASH Oral 523.

5.Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(18):1681-1690. doi:10.1056/NEJMoa1301077.

6.Lamy T, Damaj G, Soubeyran P, et al. R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2018;131(2):174-181. doi:10.1182/blood-2017-07-793984.

7.Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363. doi:10.1056/NEJMoa2115304.

8.Franck Morschhauser. 2022ASCO Abstract #7517; 2022EHA P1190.