前言

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多种晚期实体瘤中获得积极的治疗效果，并逐渐从晚期向围术期治疗阶段应用。然而针对食管鳞癌进行新辅助免疫单药治疗的安全性与获益情况尚未见报道，同时缺乏明确有效的生物标志物用于预示食管鳞癌免疫治疗的疗效。在今年2月28日，我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。潜精研思，不断求索，阿得贝利单抗在局部晚期可切除食管鳞癌(ESCC)治疗中同样取得瞩目成就。

2023年7月25日，由复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰教授、尹俊教授团队联合华大生命科学研究院共同开展的阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的1b期试验(NAITON-1907研究)，发表在国际顶级学术期刊《Nature》子刊《Nature Medicine》(IF=82.9)¹。研究结果显示，局部晚期可切除ESCC接受阿得贝利单抗单药两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好，无3级及以上不良反应。主要病理缓解(MPR)率为24%，病理完全缓解（pCR）率为8%，2年总生存（OS）率为92%，2年无复发生存（RFS）率达100%。本研究为阿得贝利单抗单药新辅助治疗可切除ESCC患者提供了依据。

NAITON-1907研究在线发表于Nature Medicine

专家简介

研究背景

新辅助免疫治疗已经在多个实体瘤中证实可行且有效。新辅助免疫治疗通过在术前激活肿瘤浸润T淋巴细胞，使其克隆扩增，达到对微转移灶的监测和清除，降低术后远处复发。免疫治疗已经在晚期ESCC一线和二线治疗中取得显著疗效，但仍未获批局晚期可手术ESCC适应症。局部晚期ESCC的治疗需求未得到满足，新的治疗策略仍待探索。

本研究是一项单臂、前瞻性、1b期试验(NATION-1907研究)，首次探索抗PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗新辅助治疗可切除ESCC的安全性和初步疗效，并探索敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化，为选择最适合免疫治疗人群的个性化治疗提供坚实证据。

研究方法

本研究为一项单臂、前瞻性、1b 期试验。纳入cT2-4aN0-2M0(AJCC 第8版)可切除食管鳞癌患者。患者接受两个周期的阿得贝利单抗治疗，每3周第一天静脉滴注，20mg/kg，3周为一个周期。两个周期治疗后行手术切除。收集肿瘤组织和外周血进行全外显子组测序(WES)、bulk RNA测序(RNA-seq)、T细胞受体测序(TCR-seq)，并与病理缓解进行相关性分析。研究主要终点是安全性、可行性，次要终点包括pCR、OS、RFS、R0 切除率，探索性终点包括肿瘤缓解与PD-L1状态、TME、基因表达相关性(图1)。

图1.研究设计

研究结果

1. 阿得贝利单抗治疗局部晚期ESCC具有良好的可行性和安全性

2019年12月26日至2020年8月29日期间，共有30例患者入组并接受研究药物治疗。2例患者撤回知情，3例患者因COVID-19大流行未完成方案治疗，最终25例患者完成2周期新辅助治疗并行手术切除，未出现手术延迟(图2)。

图2. 患者入组及治疗情况

研究未出现新的安全性信号，无3级或以上不良反应。14例患者(56%, 14/25)发生治疗相关的不良反应(TRAEs)，多数都是轻度的，CTCAE 1级。常见的TRAEs包括厌食(8例，32%)、乏力(4例，16%)、血小板减少(3例，12%)、恶心(3例，12%)、呕吐(2例，8%)、贫血(1例，4%)(图3)。未出现治疗相关的手术延迟或术后30天/90天内的死亡。阿得贝利单抗末次用药与手术的中位间隔时长为26天(范围：22-55天)。23例患者实现R0切除，2例患者未实现R0切除。

图3. 本研究与新辅助化疗/放化疗历史对照研究AE发生情况比较

2. 阿得贝利单抗治疗局部晚期ESCC显示出较好的肿瘤缓解

术后病理评估显示，11例缓解良好，其中6例(24%)MPR(肿瘤细胞残留≤10%)，2例(8%)pCR(无肿瘤细胞残留)，5例pPR(肿瘤细胞残留10%~33%)。14例缓解较差，病理结果为pNR(肿瘤细胞残留＞33%)(图2，图4)。13例(52%)较治疗前实现肿瘤降期。

图4. 病理缓解情况

3. 阿得贝利单抗治疗局部晚期ESCC具有生存获益

25例患者经手术切除后，12例未行治疗，13例行术后辅助治疗，治疗方案包括化疗、放化疗、免疫治疗。截至研究cut-off日期(2022年8月15日)，中位随访时长27个月 (范围：24–31个月)，2年OS率为92%(95%CI 82%-100%)，2年RFS率达100%。术后行辅助治疗与未行辅助治疗的人群OS无明显差异(图5)。反应良好人群2年OS率略长于反应差人群(100% vs 86%，P = 0.2)。

图5. 患者新辅助治疗、辅助治疗及后续随访情况(n=25)

将本研究的OS、RFS与新辅助化疗/放化疗历史对照研究(CMISG1701研究2)进行事后比较分析。经逆概率加权校正后，本研究2年RFS率为100%，较nCRT组61%有统计学显著提升(HR 0.04，95%CI 0.01-0.33；P=0.002)，较nCT组63%同样有统计学显著改善(HR 0.05，95% CI 0.01-0.37；P=0.003)。同样，经加权校正后本研究2年OS率为94%，较nCRT组69%有统计学显著改善(HR 0.17，95% CI 0.04-0.76；P= 0.021)，较nCT组67%同样有统计学显著改善(HR 0.13，95% CI 0.03-0.59；P= 0.008)(图6)。

图6. 本研究与历史对照nCT或nCRT患者RFS、OS的KM曲线比较

4. 探索疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化与病理退缩的相关性

(1)反应良好人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型

根据免疫细胞和基质细胞的独特组成以及肿瘤信号通路活性特点，将所有患者分为三种肿瘤微环境亚型：(1)免疫富集亚型(IE)，富含肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，高活性IFN-γ、IFN-α信号通路激活、高TMB；(2)肿瘤增殖亚型(TP)，TILs极少，E2F靶点、MYC靶点、DNA修复和mTORC1通路显著激活；(3)成纤维细胞富集亚型(FE)，TILs很少，成纤维细胞比例高，EMT、KRAS、TGF-β信号转导活性高。基线时，免疫富集亚型的肿瘤比非免疫富集亚型表现出更显著的病理缓解，提示IE亚型与病理缓解相关(图7)。

图7. 应答患者呈现为免疫富集的TME表型

(2)肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别反应良好人群

为了评估肿瘤内T细胞和外周T细胞对新辅助PD-L1的动态应答，收集外周血和肿瘤组织进行TCR-β测序。与反应较差的人群相比，反应良好人群的肿瘤内TCR多样性显著增加，且与术后病理退缩呈正相关。在反应良好的人群中，预先存在的肿瘤T细胞(ITCs)克隆型的比例明显更高，伴随肿瘤反应T细胞相关信号的高表达，提示在反应良好的人群中，预先存在的ITCs可能是肿瘤效应性T细胞，经PD-L1新辅助免疫治疗后诱导出显著的克隆扩增(图8)。

图8. 预先存在的T细胞对阿得贝利单抗应答的作用机制

研究结论

免疫单药阿得贝利单抗新辅助治疗局部晚期可切除ESCC显示出良好的安全性和可行性。治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型。肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。本研究为阿得贝利单抗单药新辅助治疗可切除ESCC患者提供了依据。

关于阿得贝利单抗

本研究使用的试验药物阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的全新一代PD-L1抑制剂，已获批用于联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。

相较已经上市的PD-L1抑制剂，阿得贝利单抗具有其独特的优势。一方面，阿得贝利选择了与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用(CDC)，同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，同时也降低了抗体依赖性细胞因子释放(ADCR)效应，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab臂交换，抗体更加稳定。

另一方面，从分子结构角度看，阿得贝利单抗具有独特的与PD-L1的结合表位，其结合的角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27×10-10nmol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强。临床前研究提示阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。

图9 阿得贝利单抗药理特性及作用机制

阿得贝利单抗全新的结构修饰与优化使其成为免疫治疗时代中疗效出色、安全性高的全新一代选择。期待未来在更多肿瘤治疗领域取得重要突破。