近期，南澳大学研究人员发表了一项基于英国生物样本库的孟德尔随机化全现象关联研究，揭示了降胆固醇药物的一些意想不到的新作用。

该研究发现，新型降脂药前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）可能会损害肺功能，他汀则与体重指数和体脂增加以及睾酮水平下降有关，但同时与大脑海马体体积增加有关，这可能会降低痴呆症和抑郁症风险。

该研究纳入33.7万余名成年人，评估了4个可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的基因工具（PCSK9、HMGCR、NPC1L1和LDLR）与1 135种疾病结局之间的关联，并对随访期间52种血清、尿液、影像学和临床生物标志物进行了孟德尔随机化分析。

结果显示，降LDL-C的基因工具与10种疾病结局有潜在的因果关系，且所有的基因工具在预期的方向上都与高脂血症和心血管病有关，即可显著降低血脂（LDL-C、总胆固醇、载脂蛋白B）和心血管病风险。

总体上，除依折麦布（通过NPC1L1降脂）明确的腹泻不良反应外，降LDL-C没有其他明确的不良反应证据。

生物标志物分析显示，通过PCSK9i降低LDL-C可能对肺功能有影响：LDL-C每降低1 mg/dl，一秒用力呼吸容积FEV1降低1.49 ml，用力肺活量（FVC）降低1.42 ml。

而通过HMGCR降低LDL-C（他汀）对海马体积有影响：LDL-C每降低1 mg/dl，海马体体积增加6.09 mm3。

另外，该研究发现，降LDL-C与糖化血红蛋白较高有关，提示可能增加糖尿病风险。

在肝功能方面，降LDL-C可能会轻度降低直接胆红素，通过PCSK9i降LDL-C与肝酶升高有关，而通过HMGCR降低LDL-C（他汀）与肝酶降低有关。

在骨骼和关节健康方面，通过PCSK9和LDLR降LDL-C可能升高25羟基维生素D[25(OH)D]水平，而通过HMGCR降低LDL-C（他汀）可能降低25(OH)D、碱性磷酸酶和血钙水平。

在癌症风险方面，通过HMGCR降LDL-C（他汀）可能降低性激素结合球蛋白和睾酮水平，而通过PCSK9i降LDL-C可能降低胰岛素样生长因子（IGF-1）。

在肾功能方面，通过PCSK9i降LDL-C与血尿酸升高有关，通过HMGCR降低LDL-C（他汀）与尿肌酐和尿钠升高有关，通过LDLR降低LDL-C则仅与尿钠增加有关。

在该研究中，近70%的人总胆固醇和LDL-C水平升高，但仅16.4%应用他汀。

来源：Genetically instrumented LDL-cholesterol lowering and multiple disease outcomes: A Mendelian randomization phenome-wide association study in the UK Biobank. British Journal of Clinical Pharmacology, 19 May 2023

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