异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是目前可能治愈血液系统恶性肿瘤的主要方法，随着基础研究的逐渐深入和相关技术的不断完善，HSCT的治疗有了长足的进展，尤其是单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT），其在很大程度上解决了供者来源问题。

移植物抗宿主病（GVHD）是allo-HSCT后的常见并发症之一，根据发病时间，GVHD可分为急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD），其中，中度和重度aGVHD发生率为13%-47%¹，cGVHD发生率为30%~70%²。GVHD严重影响移植成功率，是引起患者死亡的重要原因。鉴于GVHD的高发生率以及危害性，控制GVHD对改善患者生存至关重要。控制GVHD关键在于预防，虽然国内外都有相应的指南和专家共识，但关于最佳的GVHD预防方案尚未达成共识。近年来，GVHD预防领域取得了较大进展，以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）为基础的非体外去T细胞方案（北京方案）和以移植后环磷酰胺（PTCy）为基础的体内去除T细胞方案均被证明可降低急性GVHD的发生率。同时，酪氨酸激酶抑制剂和JAK1抑制剂等其他药物的研究也在国内外积极开展。

由美国约翰霍普金斯大学率先使用GVHD预防疗法的PTCy使haplo-HSCT发生了具有可接受的移植率、GVHD发生率、复发率和生存率的革命性变化^3,4。下面分享3项含PTCy方案在预防外周血haplo-HSCT后GVHD方面的安全性和有效性研究进展，以飨读者。

PTCy+阿巴西普+短疗程他克莫司方案预防外周血haplo-HSCT后急性GVHD安全有效

Homsi等人⁵开展了一项单中心1b-2期临床试验，评估PTCy、阿巴西普和短疗程他克莫司（CAST）联合方案预防外周血haplo-HSCT后GVHD的安全性和有效性。主要终点是+120天II-IV级急性GVHD的发生率。研究共纳入46例患者，中位年龄60岁（18-74岁）。II-IV级和III或IV级急性GVHD的累积发生率分别为17.4%（95% CI，9.2-32.9）和4.4%（95% CI, 1.1-17.1）。中位随访15.3个月时，1年治疗相关死亡的累积发生率为4.4%（95% CI, 1.1-17.1）。估计1年中重度慢性GVHD发生率、复发率、无进展生存率、总生存率、无GVHD和无复发生存率分别为15.9%（95% CI, 8-31.7）、11.7%（95% CI, 5-27.2）、84.1%（95% CI, 73.8-95.7）、85.9%（95% CI, 75.9-97.2）和66.1%（95% CI, 53.4-81.8）。毒性与接受haplo-HSCT患者的预期毒性相似。CAST方案在降低外周血haplo-HSCT后II-IV级急性GVHD发生率方面安全有效。这一研究结果进一步推动研究这一新型联合方案在GVHD预防中的作用。

PTCy+ATG+CsA用于成人恶性血液病患者外周血haplo-HSCT的GVHD预防

研究者在2022 ASH年会上分享了在外周血haplo-HSCT中使用PTCy+ATG+CsA预防GVHD的经验⁶。2015年10月至2021年12月期间，157例成人患者在研究者所在机构接受了haplo-HSCT，并纳入了该研究。GVHD预防方案由兔ATG、PTCy（50mg/kg/天，第3-4天）、CsA（从第5天开始，滴定至200-400ng/ml的治疗水平）组成。120例（76.4%）成人患者接受了总剂量为4.5mg/kg的ATG（第-3天0.5 mg/kg，第-2天2mg/kg，第1天2mg/kg），37例（23.5%）患者接受了总剂量为2mg/kg的ATG（第-2天0.5mg/kg，第-1天1.5mg/kg）。移植后随访2年。患者的中位年龄为57岁（范围：43-66），AML是基线时最常见的（50.3%）疾病，38例（24.2%）患者接受清髓预处理（MAC）方案。共152例患者完成了移植。

第100天，II-IV级和III-IV级aGVHD的发生率分别为26.3%和9.5%；1年时，中/重度cGVHD的发生率为19.9%。使用MAC方案（HR=2.70）、2mg/kg ATG（HR：4.42；P=0.003）和选择年龄>40岁的供体（HR：3.35；P=0.011）增加了III-IV级aGVHD的风险。输注冷冻产品并非是GVHD的预测因子。接受冷冻PBSC移植的患者无显著更低的II-IV级aGVHD趋势（HR：0.54；P=0.060）。

存活患者的中位随访时间为32个月。总体而言，73例（46.5%）患者死亡，28例（17.3%）患者复发。患者死亡的主要原因是感染和复发。存活患者停止免疫抑制的中位时间为83天（IQR：69~119）。估计2年OS、RFS、NRM、CIR和GRFS率分别为49.4%、44.6%、36.6%、18.8%和35.7%。

该研究表明，PB haplo-HSCT条件下，使用PTCy和ATG（总剂量4.5mg/kg）联合CsA进行双T细胞耗竭是一种安全的联合方案。该预防方案可有效预防GVHD，复发率可接受。此外，选择更年轻的供体、使用总剂量为4.5mg/kg的ATG可增加GVHD预防的疗效。haplo-HSCT条件下，患者使用上述预防方案的NRM降低情况仍需进一步探究。

PTCy+环孢素+吗替麦考酚酯（MMF）预防外周血haplo-HSCT后GVHD的安全性和有效性

韩国研究者进行了一项前瞻性研究⁷，旨在评价PTCy联合环孢素和MMF预防外周血haplo-HSCT后GVHD的安全性和有效性。研究纳入11例血液病患者（AML 4例、ALL 1例、MDS 4例、再生障碍性贫血2例），患者的中位年龄为44岁。GVHD的预防采用大剂量环磷酰胺（50mg/kg，第3、5天）、环孢素和霉酚酸酯。

结果显示，1年总生存（OS）率和无复发生存（RFS）率分别为79%和69%。2例患者复发。100天I–IV级和III-IV级急性GVHD累积发生率分别为36%和9%。1年轻度和中度慢性GVHD累积发生率分别为9%和18%。所有患者均未发生严重的慢性GVHD。1年NRM、复发率和无GVHD/RFS的累积发生率分别为21%、31%和62%。研究结果提示PTCy+环孢素+MMF是一种有效、安全的预防重度急、慢性GVHD的策略，此外，在长期疾病控制方面也可能提供更好的临床结局。

讨论

HLA匹配的亲缘或非亲缘供体的可获得性一直是一个问题，对于缺乏HLA匹配供者但急需移植的患者，亲缘单倍体供者是可供选择的供者，haplo-HSCT在很大程度上解决了供者来源问题。然而，haplo-HSCT存在HLA不全相合的问题，常增加GVHD和非复发死亡的发生风险。一项回顾性研究表明，髓系肿瘤患者接受相同的GVHD预防方案后，与匹配的非亲缘供体（MUD）移植相比，haplo-HSCT的预后较差⁸。此外，与外周血移植相比，骨髓移植后II-IV级急性GVHD发生率较低，骨髓和外周血移植后6个月II-IV级急性GVHD发生率分别为25%和42%⁹。鉴于此，探讨外周血haplo-HSCT后GVHD预防方案至关重要，未来，期待在该领域能开展更多的GVHD预防的相关研究，以进一步改善患者生存。