当地时间2023年6月2日-6月6日，万众瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥盛大召开，乳腺癌相关前沿研究进展纷纷在本届ASCO大会亮相。聚焦于HR+早期乳腺癌（EBC）领域，靶向辅助治疗取得新突破！医脉通诚邀复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授就CDK4/6抑制剂在HR+EBC辅助治疗中的亮点带来精彩解读。

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近年来，CDK4/6抑制剂在HR阳性早期乳腺癌领域的探索不断深入，您认为该类小分子靶向药物的加入对于HR阳性早期乳腺癌治疗具有怎样的意义？

邵志敏教授：我们知道早期乳腺癌是可治愈性疾病，近年来，随着乳腺癌预防意识的提高与早期筛查力度的加强，很多乳腺癌患者在疾病早期即可得到救治，这意味着患者可以得到更高的治愈机会。HR+/HER2-乳腺癌是占比最高的乳腺癌亚型，目前该类乳腺癌早期患者的辅助治疗仍以化疗或内分泌治疗为主。但在标准辅助治疗的基础上，患者仍面临着一定复发风险[1,2]。如何进一步提高HR+EBC患者早期获益是值得思考的问题。

HR+/HER2-乳腺癌领域内靶向治疗起步较晚，但自从首个CDK4/6抑制剂于2015年进入临床后，便显著改变了该类乳腺癌晚期患者的临床治疗模式。而晚期患者的显著获益又带给了乳腺癌领域研究者们一个宝贵的提示——CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗应用到早期辅助治疗中，会不会为早期患者争取到更多获益，进一步降低复发风险，从而给患者争取到更宽广的生存空间？目前针对CDK4/6抑制剂在HR阳性EBC领域的研究正在开展中，比如本届ASCO大会报道的NATALEE研究[3]与monarchE研究[4]都对CDK4/6抑制剂治疗HR+EBC患者的疗效与安全性进行了探索，相信会为早期HR+EBC辅助治疗策略的革新提供一定启发。

本次2023 ASCO大会公布了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗领域的新进展，能否请您为我们解读相关研究成果？您认为这些研究结果对于CDK4/6抑制剂的应用具有哪些临床指导意义？

邵志敏教授：NATALEE研究[3]是一项旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗对于存在复发风险的HR+/HER2-EBC广泛患者人群疗效的III期试验，患者随机1:1接受内分泌单药或联合瑞波西利400mg治疗，截止2023年1月11日，中位随访时间为34个月，瑞波西利联合内分泌治疗组患者的无浸润性疾病生存（iDFS）明显长于内分泌单药治疗组（HR，0.748；95%CI，0.618-0.906； p  = 0.0014），3年iDFS率分别为90.4%和87.1%，不同分层、不同亚组的iDFS获益基本一致。次要研究终点总生存期、无复发生存期和远期无病生存期获益一致倾向于瑞波西利组。 研究采用瑞波西利400mg起始剂量，低于晚期乳腺癌治疗剂量600 mg，其目的在于在不影响疗效的情况下最大限度地减少对患者生活质量的影响。NATALEE研究结果表明，在标准内分泌治疗基础上联合瑞波西利400mg治疗显示出具有统计学意义和临床意义上的iDFS改善，且安全性良好。作为全球首个也是唯一一个在广泛II期和III期EBC人群中获得阳性结果的III期CDK4/6抑制剂辅助研究，NATALEE研究为包括无淋巴结转移患者在内的II期或III期HR+/HER2-EBC患者辅助治疗选择内分泌治疗联合瑞波西利提供了证据支持。

本届ASCO大会报道的另一项monarchE研究[4]则更新了阿贝西利联合内分泌疗法辅助治疗HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危EBC患者按年龄分层的疗效和安全性结果，患者随机1:1接受内分泌治疗伴或不伴为期2年的阿贝西利治疗，中位随访时间42个月时，阿贝西利联合内分泌治疗在年轻患者（<65岁）与老年患者（≥65岁）中均显示出了iDFS数值优势，无远处复发生存（DRFS）分析结果与iDFS相似；在安全性方面，老年患者的3级及以上不良事件（AE）发生率比年轻患者高约5%，主要为腹泻和疲劳，且严重AE（SAE）和因AE导致治疗中断在老年患者中更为常见。monarchE研究证实了阿贝西利联合内分泌辅助治疗高危EBC患者跨年龄亚组的治疗获益，且安全性可控，同时提示更频繁的监测和早期干预或为管理老年患者的关键，这对指导老年患者接受阿贝西利辅助治疗具有宝贵的借鉴意义。

目前中国乳腺癌临床可及的4款CDK4/6抑制剂在临床研究中的表现并不相同，在精准医疗背景下，您对不同CDK4/6抑制剂在HR+乳腺癌的临床应用前景有何见解？

邵志敏教授：不同CDK4/6抑制剂在临床研究中的表现不尽相同。在晚期HR+乳腺癌领域，并非所有的CDK4/6抑制剂都在各自的III期试验中表现出了总体生存期(OS)获益，目前仅有瑞波西利在多个三期临床研究中OS获益得到了交叉验证[5-7]。而在早期HR+乳腺癌领域，不同CDK4/6抑制剂联合内分泌辅助治疗结果也有差别，PALLAS结果显示[8]，与内分泌辅助治疗相比，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌辅助治疗并不能降低HR+/HER2- EBC患者复发、转移风险，而NATALEE、MONARCH-E研究则分别证实了瑞波西利在II/III期有复发风险的人群、阿贝西利在高危人群辅助治疗中的临床获益。

CDK4/6抑制剂不同的临床研究表现可能与研究入组患者差异、患者治疗期间的依从性以及药物的独特作用机制有关，比如不同CDK4/6抑制剂对CDK4、CDK6的选择抑制性并不相同[9]。本届ASCO收录的ORACLE-RIPA研究[9]是一项比较瑞波西利、阿贝西利和哌柏西利在早期HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中免疫调节作用的II期研究，我们也期待它的试验结果。

总而言之，我们看到了CDK4/6抑制剂在HR+ EBC辅助治疗中蕴藏着巨大的应用潜力，希望未来，我们可以收获更多来自HR+领域的临床研究佳音，尽快推动HR+ EBC患者辅助治疗策略的变革，从而为患者争取更多的早期获益。

特别鸣谢：北京诺华制药有限公司