导读

淋巴瘤是一组具有高度异质性的淋巴造血组织肿瘤，近几年发病率呈现上升趋势。在对淋巴瘤发病机制的不断探索中，CD30作为肿瘤坏死因子家族的成员进入到了临床的视野。CD30如何贯穿淋巴瘤诊断、预后和治疗的全程？又将为治疗带来怎样的变革？本文为您一一解析。

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CD30在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中高度表达，可以作为这两类淋巴瘤的诊断标志物，有研究显示其在弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-非特指型等淋巴瘤的预后评估方面也有一定作用。

CD30是治疗的理想靶点，但单一CD30单抗的临床研究中大部分患者都没有达到缓解效果。维布妥昔单抗由靶向CD30的单克隆抗体和抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联而成，为淋巴瘤的治疗提供了新方案。

目前的临床研究显示，以维布妥昔单抗为基础的治疗方案在成人CD30 阳性且既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）、蕈样真菌病（MF）、复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）及复发或难治性cHL中取得了优越的治疗效果和良好的安全性。

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一、追溯表型——CD30与淋巴瘤的诊断

CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。1982年德国Karl Lennert等研制了作用于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的肿瘤细胞——霍奇金/里-施细胞的单抗克隆抗体，并将检测到的抗原命名为Ki-1，该蛋白后来被克隆并鉴定为TNFRSF8¹。

CD30主要表达于活化的T细胞、B细胞和NK细胞表面，在正常生理状态下表达水平较低；但在病毒感染、自身免疫性疾病及淋巴瘤等疾病状态中，CD30则会呈现高表达。不同种类淋巴瘤的CD30表达情况不同，例如近乎100%的cHL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的肿瘤细胞表达CD30，因此CD30成为了这两类淋巴瘤的诊断性标志物1。外周T细胞淋巴瘤中也有较多亚型频度不等地表达CD30，如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、非特指性外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤等。除此之外一些皮肤T细胞淋巴瘤如蕈样真菌病（MF），以及大B细胞性非霍奇金淋巴瘤亚型，如原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、灰区淋巴瘤、EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤等也经常呈现CD30阳性的表型^2,3。

免疫组织化学是评估淋巴瘤中CD30蛋白表达的金标准。美国病理学家学院(CAP)、皮肤淋巴瘤基金会、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)、国际皮肤淋巴瘤学会（ISCL）、国家综合癌症网络（NCCN）等权威机构广泛建议通过免疫组织化学进行CD30表达检测，以帮助诊断多种淋巴瘤。

CD30的表达情况除了可以对淋巴瘤进行诊断和鉴别，其阳性率可以提示肿瘤的恶性程度和炎症活动，因此对于其在患者预后评估中的作用也在积极探索中，并取得了一些成果。有研究显示，与CD30阴性的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者相比，CD30阳性的患者5年总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）显著更高⁴。但在结外NK/T细胞淋巴瘤中，与CD30阴性组相比，CD30+组的OS(P=0.0023)和PFS率(P=0.0008)显著缩短⁵。在外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-U）中CD30表达率偏低，CD30阳性的患者预后较差⁶。

二、深挖机制——CD30与淋巴瘤的治疗

评估CD30的表达不仅有助于淋巴瘤的诊断和鉴别，更重要的是为治疗提供信息，做出治疗决策并评估疗效。靶向CD30的治疗方案是医学界探索的热点之一，但初期对CD30抗体的研究并不顺利。虽然CD30抗体在体外有一定活性，但在体内研究中单一CD30抗体的效果与体外研究结果相差甚远。在临床研究中使用单一CD30抗体，大部分患者都没有达到缓解效果，临床效果甚微⁷。

随着医学的发展和对机制的不断研究，科研人员发现可以利用CD30 的靶向性携带能够杀伤肿瘤细胞的药物，组成新的治疗搭档。自此，靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）应运而生。BV是由靶向CD30的单克隆抗体和抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，可以释放MMAE到细胞质中，随后与微管结合，使细胞阻滞在有丝分裂准备期/有丝分裂期，从而诱导凋亡^8,9。此外，从CD30阳性淋巴瘤细胞中释放出来的MMAE，能够对外周“旁观细胞”发挥细胞毒活性。BV对CD30 表达细胞的毒性活性是抗原阴性细胞的300倍⁹。

三、循证充分—多项研究验证BV疗效

与传统化疗方案相比，BV的创新结构组成可高效杀伤CD30阳性肿瘤细胞，具有特异性和强效性，为CD30阳性的淋巴瘤患者提供新的治疗方案。基于多项临床研究的结果，NCCN指南和CSCO指南均将其纳入到优选推荐方案中。目前我国已批准BV用于治疗CD30 阳性且既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）、MF、复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）及复发或难治性cHL的成人患者。

cHL患者总体预后较好，但一线治疗后仍会有部分晚期患者出现难治复发。自体干细胞移植（ASCT）是一线化疗后复发/难治性cHL患者的标准治疗方案。ASCT前挽救性化疗可达到完全缓解（CR），预示ASCT后结局良好。一项研究探究BV联合苯达莫司汀作为复发/难治性cHL的首选挽救方案，结果显示客观缓解率（ORR）为92.5%，其中73.6%达到CR，超过了标准化疗方案，ASCT后结局总体上表现良好¹⁰。以BV为基础的多种联合方案都取得了良好的效果，比如BV联合依托泊苷、甲泼尼龙、大剂量阿糖胞苷和顺铂的BRESHAP方案，用于治疗复发/难治性cHL，75个月的随访后PFS率为70%，OS率为88%¹¹。

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图1 BRESHAP方案患者的总生存情况

pcALCL/MF疾病早期病灶多局限于皮肤，多数患者首诊于皮肤科延误确诊时间，使得患者就诊时就已经进入晚期，影响一线治疗效果。ALCANZA研究将既往接受过至少一次系统或放射治疗的CD30阳性pcALCL或MF患者随机分组，分别接受BV治疗和医生选择治疗（甲氨蝶呤或贝沙罗汀），中位随访45.9个月结果显示，BV治疗组持续≥4个月的ORR显著更高（54.7% vs 12.5%；P＜0.001），中位PFS（16.7 vs 3.5个月；P＜0.001）和至下一次治疗的时间（TTNT；14.2 vs 5.6个月；P＜0.001）更长¹²。

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图2 ALCANZA研究患者的PFS情况

ALCL是一组侵袭性非霍奇金淋巴瘤，在我国的发病率仅次于NK/T 细胞淋巴瘤。CHOP方案是ALCL的经典一线治疗方案，但经过一线治疗后约一半的患者复发，对于复发/难治的ALCL患者往往预后不佳8。一项全球、单臂、开放标签Ⅱ期研究评估BV作为单一药物治疗复发或难治性全身性 ALCL 的疗效和安全性，5年随访结果显示，复发/难治ALCL患者的CR率为66%，达到CR的患者5年OS率为79%。接受单药BV治疗的患者经历了很高的持久缓解率，这可能转化为生存期的延长。研究人员评估了最后一名患者结束治疗后约5年的生存和进展，所有入组患者的PFS率为39%，CR患者的PFS率为57%¹³。

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图3 接受维布妥昔单抗治疗的复发难治ALCL患者的PFS情况

总结

CD30在部分淋巴瘤种类中高度表达，因此其表达情况对于淋巴瘤的诊断、鉴别、预后和治疗方面具有一定的临床应用价值。BV作为一种新型靶向CD30 的抗体药物偶联物，利用CD30的靶点优势，偶联抗有丝分裂药物，使得两者都能更好的发挥作用。临床研究显示BV在多种复发难治性外周T细胞淋巴瘤和cHL的治疗中都具有良好的疗效和安全性。

【专家述评】——黄文荣教授

CD30阳性淋巴瘤包括细胞表面抗原CD30表达阳性的cHL、ALCL、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤等多种淋巴瘤亚型。根据CD30在不同淋巴瘤亚型中的表现特征，在指导诊断和判断预后方面均进行了积极的探索并取得了一定成果。CD30作为理想的治疗靶点，靶向CD30的抗体偶联药物BV应运而生，其为患者提供了兼具靶向性和有效性的治疗方案，提高了复发难治性cHL的CR率和ORR，且对复发难治性pcALCL/MF和ALCL也具有良好的效果。相信随着医学界对CD30研究的不断深入，会进一步拓宽CD30靶向药物在淋巴瘤领域的应用，同时推进淋巴瘤领域的诊疗规范化，为临床和患者提供更好的治疗方案。

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黄文荣教授

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心血液病医学部淋巴瘤-浆细胞疾病科主任

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委

中国老年病学会血液学专委会副主任委员

中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委

课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题，获军队科技进步二等奖1项。

第一作者或通讯作者在国际期刊发表临床SCI论文23篇，国内期刊发表论文50余篇。

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1102 2023年6月

*仅供医疗卫生专业人士使用

维布妥昔单抗说明书