D-二聚体是血栓形成非常敏感的指标，想必各位临床同道都非常熟悉。本文就来带给大家D-二聚体的两三事，说不定就能发现熟人生疏的一面。

作者：费金韬, 郑博北京大学第一医院

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D-二聚体：从哪里来？

D-二聚体的形成需要三种酶的通力协作：凝血酶、XIII因子与纤溶酶。

纤维蛋白原是一种由中间的E片段与两侧2个D片段组成的对称分子，在经过熟悉的凝血级联反应生成凝血酶后，纤维蛋白原在凝血酶的作用下失去两小段短肽从而形成纤维蛋白单体，之后纤维蛋白单体的D之间非共价结合而“手拉手”地形成长链。但这种结构的稳定性差强人意，因此需要XIII因子使D与D之间共价交联形成而形成稳定的长链。血栓的形成会激活纤溶系统，纤溶酶可以将纤维蛋白长链进行切割，最终可以形成多种片段，其中最简单的D-D结构就是我们所说的D-二聚体。D-二聚体是纤维蛋白降解产物（FDP）最简单的形式。

由于D-二聚体的形成需要以上条件，因此不管是否出现了临床可以检验到的血栓，升高一定代表着有凝血出现；而FDP可以由纤维蛋白原直接降解而成，不一定有凝血活跃。比如原发性纤溶亢进中，大量纤维蛋白原在凝血之前便被破坏，因此FDP会明显升高而D-二聚体不一定明显升高。

图1 D-二聚体形成过程

D-二聚体：如何检测？

目前主流的D-二聚体检验方法主要有三种：全血凝集法、酶联免疫吸附（ELISA）&酶联免疫荧光（ELFA）、乳胶凝集免疫比浊法。

全血凝集法直接使用全血作为标本，使用一种能同时结合红细胞表面抗原与D-二聚体的抗体，如果患者全血样本中D-二聚体升高则可以观察到血凝。这种方法检验速度快，特异性强，但只能给出阳性或阴性，无法定量判断D-二聚体的浓度。而且，这种方法易受观察者的主观影响，敏感性较低，现在应用不多，除非在其他方法不可及时才考虑使用。

ELISA或ELFA利用2种单克隆抗体来捕捉并标记D-二聚体，可以实现定量分析。ELISA法耗时长，需要人为操作，但由于可以识别轻微的D-二聚体升高而被视为“金标准”。ELFA法耗时较短，可以全自动检测，敏感性、特异性目前认为与ELISA类似。

乳胶凝集法使用包被了D-二聚体抗体的乳胶颗粒，如果样本中存在较多D-二聚体，则会形成大颗粒，随后使用分光光度计测量样本的光透过率，从而定量给出D-二聚体的浓度。这种方法检测更快，敏感性与特异性同样与“金标准”ELISA相似。

需要注意的是，不同方法或相同方法不同试剂所得出的D-二聚体浓度不能互相比较，而且参考范围差异也较大。另外，D-二聚体的浓度存在两种表示方法，分别为纤维蛋白原当量（fibrinogen equivalent units, FEU）与D-二聚体单位（D-dimer units, DDU）。由于纤维蛋白原质量约为D-二聚体的1.75倍，因此FEU的数值约为DDU的1.75倍。各位之后可以关注一下自己医院的化验单。

图2 D-二聚体的三种检测方法，从左到右依次为全血凝集、ELISA或ELFA、乳胶凝集法

表1 各种检测方法的对比

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D-二聚体：干扰检测的因素

由于类风湿因子（RF）可以与检验试剂中的D-二聚体抗体结合，因此，RF升高的患者可能出现D-二聚体无意义升高。

在一些存在嗜异性抗体的患者中，也可能会因为不恰当的抗原抗体结合使得D-二聚体检验值假性升高，这时使用特殊的阻断试剂可以纠正检验结果。嗜异性抗体会对很多利用抗原抗体结合进行检验的指标造成严重影响，此前一个著名案例是美国有女性因为假性β-HCG增高而误诊为滋养细胞疾病并接受治疗，最后获赔1600万美元。先前在其他利用抗原抗体反应的检验中出现过异常结果的患者，或先前使用过单克隆抗体的患者，更可能出现这种干扰。

另外，严重的高脂血症、溶血及样本冷冻都可能会对D-二聚体检验结果产生影响。

D-二聚体：时间点

D-二聚体在血栓生成约2小时后可以检测到升高，因此较少出现因为时间窗问题而尚未升高的情况。D-二聚体的清除主要经过肾与网状内皮系统，体内半衰期约6~8小时，不过，D-二聚体转阴的时间与血栓清除的关系更大，与自己本身的半衰期反而关系不大。

D-二聚体：哪些情况时会升高？

表2 可导致D-二聚体升高的疾病或生理状态

表2.png

1. 静脉血栓栓塞症

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）与肺栓塞（PE），是最常使用D-二聚体进行除外的疾病。根据2014年ESC指南以及我国今年发布的指南，对于血流动力学稳定的可疑肺栓塞患者，如果临床评估可能性不高，D-二聚体又是阴性，就可以不进行进一步处理。而在高度怀疑肺栓塞的患者或血流动力学不稳定的疑似肺栓塞患者中，D-二聚体意义不大，可以直接进行CTPA或超声心动图检查。

图3 2014年ESC的急性肺栓塞指南

图4 2018年中国肺血栓栓塞症诊治与预防指南

由于静脉血栓具有复发倾向，因此在初次发现后持续抗凝十分重要。根据目前的指南，推荐抗凝时间至少为3个月。不过目前研究认为，D-二聚体持续阳性会大大增加再发栓塞的机会，是复发最重要的预测因素之一，需尽可能延长抗凝时间。

2. 急性心肌梗死

尽管在急性心肌梗死患者中可以观察到D-二聚体升高，但目前的研究认为，D-二聚体在急性心肌梗死诊断中的敏感性与特异性均不满意，并不像在静脉血栓栓塞中能用来进行除外。

另外，D-二聚体与心肌梗死患者预后的关系目前也存在矛盾，并不能指导治疗。因此，D-二聚体在心肌梗死中的意义很有限。

3. 弥漫性血管内凝血

弥漫性血管内凝血（DIC）导致D-二聚体升高很好理解，根据其发病机制也可以想见D-二聚体在除外DIC时作用很大。事实上，D-二聚体正常确实可以除外DIC。但在D-二聚体升高时，并不能直接诊断为DIC，还需要参考临床及血小板、其他凝血指标进行评分。

图5 2017年中国DIC专家共识

4. 主动脉夹层

主动脉夹层患者的D-二聚体往往一开始就很高。在主动脉夹层临床评估可能性不高的患者中，D-二聚体可以做到98%的敏感率，因此，对于低危患者的排除有很大作用。但对于主动脉夹层临床评估可能性大的患者来说，D-二聚体的敏感性反而会下降，因此，对于高度怀疑的患者，影像学检查必不可少。

图6 2014年ESC主动脉疾病指南

另外，与急性冠脉综合征（ACS）类似，也有急性主动脉综合征的说法，包括主动脉夹层、壁间血肿、穿透性溃疡。后两者并不能用D-二聚体排除。

5. 房颤

即使没有可探测的血栓形成，房颤患者也会出现D-二聚体升高，而随着抗凝治疗或转复窦性心律，可以观察到D-二聚体的下降，这可能与房颤导致的微血栓形成有关。

既往有人研究了D-二聚体与房颤患者出现卒中之间的关系，发现尽管D-二聚体浓度与卒中风险相关，但影响较小，加入现有的风险评估模型也并不能改善预测准确率。

6. 溶栓治疗中的D-二聚体

有观点认为，在血栓溶解的过程中，D-二聚体有先上升后下降的变化趋势。如果患者D-二聚体持续上升，可能存在新发血栓或溶栓进行中；如果患者D-二聚体变化不大，则可能为陈旧机化的血栓。

7. 感染

在之前的一些研究中，感染被认为是急诊室D-二聚体升高的最主要原因。感染中的炎症反应可以激活凝血系统，既可以导致无症状的D-二聚体升高，也可以使临床观察到的血栓风险升高。尤其是在脓毒症的患者中，几乎所有患者的D-二聚体均会升高，D-二聚体的水平与脓毒症患者预后明确相关。

8. 恶性肿瘤

在排除了其他不明原因的D-二聚体升高后，一定要警惕恶性肿瘤。正常人存在一定数量的D-二聚体，提示着体内无时无刻不在发生的损伤和修复；而恶性肿瘤根据所处的状态不同，损伤和修复较正常人更频繁，因此导致了D-二聚体不同程度的升高，也就导致了恶性肿瘤患者中很难使用D-二聚体来除外血栓。

值得注意的是，恶性肿瘤患者发生血栓的风险较正常人明显升高，血栓事件是恶性肿瘤患者的第二大死因。

9. 特殊人群中的D-二聚体

肾功能不全的患者D-二聚体会上升。此前的研究认为，在eGFR＜30 mL/min的情况下，基本没有患者的D-二聚体可以保持正常；而在30~60 mL/min之间的患者，也有很高比例的D-二聚体升高。

老年人D-二聚体本身偏高，可能会误认为是病理性的D-二聚体升高。一般成人界值为500 ng/mL时（FEU），＞50岁者可用年龄×10作为界值，或＞60岁时直接采用750 ng/mL的统一界值。

正常妊娠期间D-二聚体也会升高，有研究得出的参考上限是286 ng DDU/mL（早孕期）、457 ng DDU/mL（中孕期）和644 ng DDU/mL（晚孕期）。在妊娠期间，很难使用D-二聚体来判断血栓形成，在妊娠期肺栓塞诊断相关的指南中也并没有提到D-二聚体，更多强调的是超声等影像学检查。

术后患者的D-二聚体也会升高。有人曾做过研究，约在术后1周D-二聚体水平达到高峰，每天衰退5%~10％，持续时间可长达1个月。

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