导读

据估计，世界范围内可能高达40%的人群受到非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的影响，但目前尚无获批用于治疗NAFLD的药物，大部分在研药物未能进入3期临床试验。为什么这么多新药在临床试验中研发失败？近日，Vlad Ratziu教授在接受采访时发表了自己的观点。医脉通对主要访谈内容进行了整理汇总，以飨读者。

Q1：为什么大部分在研NAFLD药物不能从2期试验进展到3期试验？或者从3期试验进展到获批？

部分药物停止研发的原因可能如下：2期试验结果为阴性或未能显示出明显治疗效果。造成这一点的重要原因要么是样本量不足，要么是试验持续时间太短，使得疗效无法显示。NAFLD是一种进展缓慢的疾病，肝纤维化可能需要很长时间才能逆转。因此，认为试验时间少于1年即可导致显著肝组织学改善的想法可能过于乐观。

此外，药物研发失败可能与药物本身或其作用机制有关。部分药物在未经前期试验充分证明其疗效的情况下，就仓促进入后期研发阶段。这可能也是造成后续研发停止的原因之一。

Q2：还有哪些试验设计限制了NAFLD的药物研发？

其一是评估药物疗效的方式，目前是基于组织学评估（根据常规组织学进行评估）。然而，常规病理切片存在一定限制，尤其是对病灶的定义不够清晰，应该得到改善。

另一个重要的限制是，用于评估组织学疗效的测量方法是基于半定量和组织学分类。希望未来能将数字病理方法整合到临床试验中，以帮助建立一种对变化更敏感、更可靠、更精确的自动化评估工具。

Q3：您认为是否还有其他方法可以改善试验设计？

在这一点上，个人认为较为有效的方法是从文献和当前试验中收集足够的信息，以便在未来说服监管机构，通过使用非侵入性方法来纳入受试者和检测治疗效果。非侵入性方法将显著加快试验的招募速度。反过来，这意味着研究者可以更快地完成试验，获得进一步研发所需的信息，或者以更可靠的方式优化后续试验，最终使药物研发计划取得成功。

在此之前，肝活检仍然是必要的方法。尽管病理学家不会被取代，但由人工智能驱动的数字病理方法应该提供一种独立于操作人员的自动化和定量方法，改善当前病理读片的一些缺点。

Q4：美国肝病研究协会最近发布了新的NAFLD诊断和治疗指南。您认为这对临床试验有帮助吗？

在我看来，这两者并不一定相关。临床实践指南旨在帮助世界各地的医务人员管理NAFLD患者，而非为了改善临床试验的任何方面而制定，但其可能对临床试验产生积极影响。如果医务人员因此提高疾病意识，进而提高诊断率，或可让更多患者接受专科治疗。这最终可能导致更多的患者被纳入临床试验。

但我们要记住，这些临床试验是在极少数高度专业化的中心进行的，这些中心通常不依赖于临床实践指南进行操作。因此，我不认为临床实践指南可增加临床试验的成功率，但其可能对此有所帮助。

临床实践指南有着其他同样重要的作用。它们使医务人员对疾病有了基本的了解，为疾病的筛查、监测和治疗制定了指导建议，并有助于传达公共卫生监管机构对患者管理的需求。

参考资料：Nancy S. Reau. Why Are So Many Promising NAFLD Treatments Failing in Clinical Trials? Medscape. April 17, 2023.