引言：两款“胰岛素周制剂”，又有新消息！

胰岛素在糖尿病治疗领域的地位无需多言，但较高的注射频率增加了患者用药负担，很大程度上影响着用药依从性。随着科技的进步，当前长效/超长效基础胰岛素已实现“一天一针”，但对于更低注射频率、更简便治疗策略的临床需求依然迫切。随着“一周一次”胰高糖素样肽-1受体激动剂的成功上市，人们对基础胰岛素周制剂充满了期待。

当前在研的基础胰岛素周制剂主要包括Icodec和BIF两款。在2023年10月2日~6日举办的第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上，来自美国德克萨斯大学的IIdiko Lingvay教授和来自英国吉尔福德萨里大学的David Russell-Jones教授分别向我们介绍了有关“胰岛素周制剂Icodec”的两项最新临床研究成果（ONWARDS 3和6）；Christof M.Kazda博士向我们介绍了“胰岛素周制剂BIF”的最新数据。

胰岛素周制剂Icodec：T1DM和T2DM双双探索！

1.ONWARDS 3研究：在初次使用胰岛素的T2DM患者中，Icodec表现出更好的血糖控制

IIdiko Lingvay教授发表演讲

ONWARDS 3研究是一项为期26周、随机、双盲、头对头3a期临床试验，在初次使用胰岛素的2型糖尿病（T2DM）患者中，研究人员评估了基础胰岛素周制剂Icodec的疗效和安全性进行了研究，对比药物为每天一次degludec，主要研究终点是HbA1c从基线到第26周的变化。参与者（n=588）按1:1随机分配至Icodec或degludec组。

➤HbA1c的变化：第26周时，相比于基线Icodec组HbA1c降低1.57%（基线：8.55%），degludec组降低1.36%（基线：8.48%）。Icodec表现出非劣效性（p<0.0001）和优效性（p=0.0016），两组估计治疗差异为−0.21%。

➤实现HbA1c＜7%的比例：与degludec相比，Icodec组达到HbA1c<7%同时无2级或3级低血糖事件的比例在统计学上显著更高。

➤低血糖事件：在治疗期间，Icodec组2级或3级低血糖事件在数值上高于degludec，但无统计学显著差异。

综上所述，在降低HbA1c方面，每周一次的Icodec显示出优于每日一次的degludec的疗效，并且2或3级低血糖发生率较低。Icodec可以通过将基础胰岛素注射频率从每年≥365次减少到52次来促进胰岛素治疗的依从性。

2.ONWARDS 6研究：在T1DM患者中，Icodec表现出相似的血糖控制

David Russell-Jones教授发表演讲

ONWARDS 6研究是一项随机、开放标签、治疗至靶点的3a期试验（26周主治疗期+26周安全性延长期+5周随访期）中，旨在评估了每周一次Icodec与每天一次胰岛素degludec在1型糖尿病（T1DM）成人患者中的疗效和安全性。582受试者被随机分配到Icodec（n=290）组或degludec（n=292）组，均与门冬胰岛素联合使用。主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化，评估Icodec的非劣效性（非劣效边际为0.3%）。

➤HbA1c的变化：第26周时，Icodec组平均HbA1c较基线降低0.47%，degludec组降低0.51%，Icodec显示出非劣效性。不过在52周时，degludec组的血糖控制明显优于Icodec组（P=0.0213）。

➤CGM相关指标的变化：从第22周到第26周，两组TIR（3.9-10.0 mmol/L）和TAR（>10.0 mmol/L）无统计学显著差异。但与degludec组相比，Icodec组TBR（<3.0mmol/L）明显更高（p=0.0014）。

➤低血糖事件：从基线到第26周，Icodec组2级和3级低血糖的总体发生率，显著高于degludec组（eRR 1.9，P＜0.0001）。

综上所述，在成年T1D患者中，第26周时，每周一次的Icodec在降低HbA1c方面表现出与degludec相似的疗效，但2或3级低血糖发生率明显更高。不过，Icodec组TBR（3.0~3.8mmol/L和<3.0 mmol/L）均低于或接近国际推荐的目标。

胰岛素周制剂BIF：一周一次，良好的CGM指标

Christof M.Kazda博士发表演讲

本项研通过对来自三项BIF相关2期研究的CGM相关参数回顾和总结，旨在评估每日degludec或每周基础胰岛素BIF治疗期间血糖控制水平的相似性和差异性。这三项研究治疗持续26周或32周，共纳入3类共计912名受试者：

➤T2D-switch：之前接受过基础胰岛素治疗随后转为BIF治疗的T2DM患者；

➤T2D-Naïve：首次接受胰岛素治疗的T2DM患者；

➤T1D：每天接受多次胰岛素注射的T1DM患者。

T2D Switch、T2D Naïve和T1D患者的基线HbA1c分别为8.1%、8.0%和7.5%。

➤TIR：在T2D-Naïve中，BIF组和degludec组表现出相似的TIR控制水平（BIF 76.0%，DEG 77.4%，p=0.578）。

➤24小时平均血糖：在T2D-Naïve中，BIF和degludec组的24小时平均血糖在分别为7.6 mmol/L和7.1 mmol/L（p=0.042）；在T1D中，BIF和degludec组的24小时平均血糖在分别为9.7 mmol/L和9.4 mmol/L（p=0.075）。

综上所述，通过对比CGM的几项关键指标发现，每周一次的BIF与每日一次degludec取得了相似的血糖控制。

未来展望

有关胰岛素周制剂的未来，有学者曾做出这样的展望：对于2型糖尿病患者来说，若胰岛素周制剂进入临床，将显著减少患者每日胰岛素注射负担，增加治疗依从性和持久性，这一点已由GLP-1RA周制剂做出示范。

胰岛素周制剂对1型糖尿病患者同样具有吸引力。可以设想，基础胰岛素周制剂可以让1型糖尿病患者仅需要关注餐时胰岛素的使用，在用餐时间、用餐次数和食物选择方面给予患者更高的灵活性。

参考资料：

[1]Lingvay,et al.Better glycaemic control with once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec in adults with insulin-naïve type 2 diabetes （ONWARDS 3） .2023EASD

[2]D. Russell-Jones,et al.Efficacy and safety of once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec in type 1 diabetes: ONWARDS 6.2023EASD

[3]C. Kazda,et al.Once-weekly insulin efsitora alfa and daily degludec achieve comparable glycaemic control in 3 patient populations during phase 2: clinical insights from CGM assessments.2023EASD.