作者：何金山北京大学人民医院

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作为心内科医生，我和非心内科应用的药物沙利度胺却有着数次的相遇……

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说起沙利度胺可能很多人没什么印象，但提起“反应停”可能人尽皆知。还是医学生的时候，我便知道，这个本来设计为抑制孕妇早孕反应的镇静和止吐药，却导致了大量的新生儿畸形，几百上千名的四肢发育不全婴儿出生，俗称为“海豹儿”。沙利度胺被“判了死刑”，所有人对它避而远之。FDA职员弗朗西斯•凯尔西博士因阻止了“反应停”在美国的上市，获得了总统勋章。2012年，格兰泰公司首席执行官哈拉尔德•斯托克发表讲话，因“反应停”致新生儿畸形向公众致歉，足见这一事件的“腥风血雨”。而对于我，最直观的印象是，药物的不良反应，真的可以很严重！

后来在内科轮转学习，我发现沙利度胺又“死而复生”。不过这个时候，它已经不再用于抑制孕妇的早孕反应，而是治疗消化科的炎症性肠病，以及血液科的多发性骨髓瘤。这个曾被判了死刑的药物，以另外一个身份重返了医疗领域，规避了严重不良反应的人群，发挥了自己独特的价值，没有让当初药物研发者的努力白费。

而最近，在一篇协和医院的个案报道上，沙利度胺又和心肌梗死、三度房室传导阻滞发生了关系。世界真的很小，从医学生到如今，转眼10年过去，这个并不熟悉也不常用的药物，竟然这么“机缘巧合”地又来到了我自己的专业领域！

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患者为53岁中年男性，本次因“突发胸痛、恶心伴意识丧失”于急诊就诊。既往无高血压、糖尿病史，有高脂血症病史，服用辛伐他汀降脂治疗，有神经性皮炎病史，应用依巴斯汀和酮替芬治疗无效后，于2周前开始应用沙利度胺；当前仍吸烟。

患者于急诊室时意识清楚，Bp 96/61 mmHg，HR 47次/分，SPO2 98%。心电图提示窦性心律，一度房室传导阻滞，完全性右束支传导阻滞，I、aVL、V2-V4导联ST段抬高0.2-0.3 mv（图1），而患者既往心电图大致正常（图2）；1小时后情况进一步恶化，进展为三度房室传导阻滞（图3）。

图1 患者急诊心电图提示为一度房室传导阻滞，完全性右束支传导阻滞，I、aVL、V2-V4导联ST段抬高

图2 患者既往心电图大致正常

图3 患者房室传导阻滞加重，进展为三度房室传导阻滞，可见房室分离，完全性右束支传导阻滞仍然存在，ST段改变未见动态变化

结合患者胸痛症状、连续导联的ST段抬高、新发的房室传导阻滞，考虑诊断为急性冠脉综合征；于是在导管室，同时为患者进行了临时起搏器植入术（图4）和冠脉造影术。

图4 植入临时起搏器后右室起搏的心电图

令人意外的是，冠脉造影并未发现有意义的冠脉狭窄（图5）。

图5 冠脉造影未见明显冠脉狭窄

术后转至监护病房，化验检查结果回报，LDL-C 2.23 mmol/L，TNI明显升高（胸痛24小时后最高达50.83 ug/L，参考范围<0.04 ug/L）。心脏超声提示前壁中段和下段运动减低，EF 53%，无三尖瓣反流和肺动脉高压，未发现心腔内血栓，未发现右向左分流。随后的心肌核素显像也证实了超声运动减低区的灌注缺损，而心脏MRI则明确发现了左室前壁心尖部变薄和心内膜下钆延迟增强（图6）。

图6 心脏MRI提示心尖变薄，心内膜下钆延迟显像（红色箭头），提示该部位的心肌梗死

综上，虽然患者常见的冠心病危险因素并不多，只有高脂血症和肥胖，冠脉造影也没有发现明确的冠脉狭窄，但结合症状、TNI变化、超声、心脏MRI的检查，还是考虑发生了心肌梗死。只是这心肌梗死的原因，是血栓？还是冠脉痉挛，还不得而知。

至此，故事还未结束，2天后，患者突发SPO2下降，吸氧10 L/min的情况下，SPO2下降至95%，同时伴有D-dimer升高至3.06 mg/L（正常<0.5 mg/L），完善双下肢静脉超声，未见下肢深静脉血栓，完善肺栓塞CT，可见双侧亚段肺动脉的散在栓塞（图7）。

图7 肺栓塞CT提示双侧亚段肺动脉栓塞（红色箭头）

起始低分子肝素抗凝治疗，后改为华法林口服，因不能除外冠脉痉挛，在双联抗血小板和常规冠心病二级预防治疗的基础上，加用硝苯地平，患者未再诉胸痛，SPO2恢复至97%（吸氧3 L/min）。1周后三度房室传导阻滞也恢复，撤除了临时起搏器（图8），完善遗传性凝血功能异常的相关检查如蛋白C、蛋白S、vW因子活性和抗凝血酶III活性等，均未见明显异常。

图8 患者三度房室传导阻滞恢复，遗留有完全性右束支传导阻滞

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当我们把患者的临床事件绘制在一张图表上（图9），发现患者在短时间内先后发生了心肌梗死、三度房室传导阻滞和肺栓塞，这三者是由一个共同的病因导致，还是单纯巧合地碰到了一起？

图9 患者从服用沙利度胺到出现胸痛症状，继而发生心肌梗死和肺栓塞的时间表，可见在48小时内先后发生了心肌梗死、三度房室传导阻滞和肺栓塞

如果从一元论的角度来看，下肢深静脉血栓可以导致肺栓塞，如果同时存在右向左分流，如卵圆孔未闭，造成的反常栓塞可以导致心肌梗死，而心肌梗死本身，可以导致包括三度房室传导阻滞在内的心律失常。

可惜，这只是我们的猜测，而下肢的血管彩超未见深静脉血栓，心脏超声未见右向左的分流，心肌梗死发生在心尖，而不是下壁，都不支持上述的猜想。那么是否另有原因呢？

沙利度胺是患者近2周新加的药物，具有导致高凝状态的特性。这种高凝状态可同时累及动脉和静脉系统，推测和影响了抗凝血酶III和VIII因子活性有关，在多发性骨髓瘤的患者中这种高凝作用更加明显。那么，心肌梗死和肺栓塞，很可能和沙利度胺的高凝副作用有关。

同时，值得注意的是，沙利度胺还可导致缓慢性心律失常，常见的是房室传导阻滞。或许有人愿意把该患者的三度房室传导阻滞归因于心肌缺血，但其心肌梗死的部位在心尖部，而常常下壁心肌梗死更容易合并三度房室传导阻滞，两者是不匹配的，也就更增加了三度房室传导阻滞来自于沙利度胺副作用而非心肌缺血的可能性。

在停用了沙利度胺后，予患者口服华法林3个月，随访1年时间，未再发生房室传导阻滞和缺血性胸痛事件。

结语

1．任何药物的治疗作用和副作用都是相辅相成的，不存在只有治疗作用而没有任何副作用的药物，两者之间的利弊权衡至关重要，比如沙利度胺，在孕妇中应用的副作用是不能接受的，但用于炎症性肠病和多发性骨髓瘤后，治疗获益大于副反应风险，则可接受；

2．药物治疗用途改变，自然伴随着副反应的改变，孕妇中全部的注意力在新生儿畸形，而多发性骨髓瘤等患者中药物继发的高凝状态也是一个大问题；

3．部分可逆原因导致的三度房室传导阻滞能够恢复，包括药物和缺血；

4．心脏真的很不容易，不但工作负荷大，每时每刻跳动，而且受药物影响大，致心律失常的药物显然多于治心律失常的药物，甚至治心律失常的药物也会致心律失常；

5．兜兜转转，从医学生到心内科医生，同样的药物，教会我不同的东西，医学无止境，可见一斑！

参考文献：

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[2] Palumbo A, Palladino C. Venous and arterial thrombotic risks with thalidomide: evidence and practical guidance. Ther Adv Drug Saf. 2012; 3: 255–66.

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[4] Fahdi IE, Gaddam V, Saucedo JF, Kishan CV, Vyas K, Deneke MG, et al. Bradycardia during therapy for multiple myeloma with thalidomide. Am J Cardiol. 2004; 93: 1052–1055.