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导读

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球肝癌和肝脏相关死亡的主要原因之一，通过核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogue，NA）有效抑制病毒已被证明可减轻肝细胞癌发生风险。然而，NA停药的安全性尚存在争议，因为停药后可能存在肝功能失代偿和肝衰竭的风险。

近日，Am J Gastroenterol（影响因子12.045）发表的一项队列研究评估了NA停药后肝功能失代偿的发生率，结果显示：

• 肝硬化患者和治疗开始时乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性患者，肝功能失代偿发生率较高；

• 即使在按照指南停止治疗的非肝硬化患者中，肝功能失代偿的风险仍然存在。

研究方法

这是一项多中心队列研究，纳入病毒抑制、治疗结束时HBeAg阴性且停止NA治疗的成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者（n=1557）。通过生存分析评估停药后肝功能失代偿发生率，以及患者特征之间的差异。此外，研究者还评估了在停止治疗前接受巩固治疗≥12个月的非肝硬化患者亚组（n=1289）停药后肝功能失代偿发生率。

肝功能失代偿定义为：血清总胆红素水平≥2mg /dL，国际标准化比值（international normalised ratio，INR）≥1.5，出现腹水、静脉曲张出血或肝性脑病。如果治疗结束或开始再治疗后6个月内诊断为肝功能失代偿，则认为其与停止治疗有关。

研究结果

在总队列中（11.8%诊断为肝硬化，84.2%治疗开始时HBeAg呈阴性），有20例患者在停用NA后发生肝功能失代偿，达到肝功能失代偿的中位时间为9.9个月（IQR：5.9-14.6个月），肝功能失代偿平均发生率为0.41/1000人-年；在亚组中，有10例患者在停药后发生肝功能失代偿，达到肝功能失代偿的中位时间为9.1个月（IQR：6.0-10.8个月），肝功能失代偿平均发生率为0.26/1000人-年。

在停止治疗后60个月时，总队列和亚组中肝功能失代偿的累积发生率分别为1.8%和1.1%（图1）。

图1-Incidence of hepatic decompensation after nucleos(t)ide analogue withdrawal.png

图1 总队列和亚组中肝功能失代偿的累积发生率

肝硬化患者（HR 5.08，P<0.001）和治疗开始时HBeAg阳性患者（HR 5.23，P<0.001）肝功能失代偿发生率较高。即使在亚组中，治疗开始时HBeAg状态与肝功能失代偿之间的相关性仍然显著（HR 10.5，P<0.001）（表1）。

表1 肝功能失代偿的单变量Cox回归模型分析

表1-Incidence of hepatic decompensation after nucleos(t)ide analogue withdrawal.jpg

研究结论

肝硬化患者和治疗开始时HBeAg阳性患者在停止NA前应仔细评估，以防止发生肝功能失代偿。相应的，指南可以考虑为HBeAg阴性状态开始抗病毒治疗的患者建立严格且标准化的停药标准，肝功能失代偿大多以临床复发和丙氨酸氨基转移酶急性升高为前兆，这些患者可从及时的再治疗中获益。停用NA后频繁监测病毒和宿主动力学变化对确定患者的预后至关重要。

参考文献：Hirode G, Hansen BE, Chen CH, et al. Incidence of hepatic decompensation after nucleos(t)ide analogue withdrawal: Results from a large, international, multi-ethnic cohort of patients with chronic hepatitis B (RETRACT-B study). Am J Gastroenterol. 2023 Jan 30. doi: 10.14309/ajg.0000000000002203.