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对于慢性期慢性髓系白血病（CP CML）患者的一线治疗，第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN)是一个很好的方法，2期试验中其深度分子缓解率高。因此，一项随机III期试验(PETALs, EudraCT 2013-004974-82)在新诊断的CP CML患者中评估了尼洛替尼(NIL)单药治疗与NIL+Peg-IFN的疗效。

研究方法

年龄≤65岁、无动脉闭塞既往病史的新诊断的CP CML患者，被1:1随机分成两组，分别接受NIL单药300mg BID(0-48个月[M0-M48], A组)，或先接受Peg-IFN 30μg/周(M-1→M0)作为引入，再接受NIL 300mg BID联合Peg-IFN 30μg/周连续2周，之后升级到45μg/周，联合治疗最多连续2年(M0-M24，B组)，然后另外接受NIL单药治疗4年，除非患者进入无治疗缓解(TFR)。

主要终点是1年MR4.5率，次要终点为达到MR4.5≥2年，两组中这样的患者可停止NIL治疗，进入TFR阶段。恢复治疗的触发点是主要分子学反应（MMR）的丢失。所有的分子评估都是集中的，量化以BCR-ABL/ABL1(IS)的百分数表示，以≥32,000个ABL1拷贝作为对照。

研究结果

200名患者随机分组(A组99名，B组101名)，每组130M和35F，中位年龄46(18-66)岁，中位随访时间43.8(34.3-55.9)个月。结果为意向治疗人群分析。Sokal和EUTOS LTS评分分别为高(25%和2.5%)、中(33%和16.5%)和低(42%和81%)，两者均达到平衡。中位年龄为46岁(18-66岁)，18名患者(9%)有ACAs，所有患者都有“主要”BCR转录物。

M0时B组9.6%的患者达到CHR, A组88%的患者达到CHR；M1时B组90.4%的患者存在CHR。M3时A组的CCyR率为63%，B组为75% (p=ns)， M6时A组BCR-ABL1≤1%的有87%，B组有93% (p=ns)。到M12时，A组和B组的MMR率分别为68.1%和70.1% (p=0.44)，MR4率分别为34%和47.5% (p=0.041)， MR4.5率分别为15.9%和21.5% (p=0.049)，MR5率分别为11.7%和23.71% (p=0.023)。M36时 MMR率分别为83%和86.6% (p=0.31), MR4率分别为70.2%和71.13% (p=0.50), MR4.5率分别为37.2%和49.5% (p=0.05), MR5率分别为33%和42.3% (p=0.12)。B组(54.6% [43.7-65.5])的总累积MR4.5率优于A组(44% [-54 - 31.5])，接近于显著(单侧Fisher检验，p=0.05,见图)。

Sanger测序发现A组7例(5例Y253,1例E255K,1例T315I)与B组2例(2例T315I) 患者发生突变。1例伴有Y253H突变的患者(A)进展为AP随后进展为髓系BC，使用ponatinib治疗仍处于CMR存活状态。A组中29例(29%)患者(中毒9例，癌症3例，耐药14例,研究者决定2例,失访1例)退出研究，1例患者死于宫颈癌；B组有26例(26%)患者(中毒13例，耐药8例,研究者决定5例)退出研究。M36时两组的NIL中位总剂量为600 mg/d (p=ns)。B组中M24时的Peg-IFN中位总剂量为37.5 mg/周。

3-4级血液学毒性的总发生率为22%;A组和B组分别有2%和7%的血小板减少症、4%和6%的中性粒细胞减少症、1%和1%的全血细胞减少症。主要3-4级非血液学毒性有心脏疾病（A组9%[2例冠状动脉疾病,1例心肌梗死,2例胸痛,2例心房纤颤,1例心动过缓,1例心悸,1例心包炎]；B组8%[2例冠状动脉疾病,1例心肌梗死,3例心房纤颤,1例心悸,1例心包炎]），血管疾病（A组4%[1例血栓性静脉炎+PE,1例短暂性脑缺血发作,1例 PAOD,1例颈动脉狭窄]；B组3%[1例血栓性静脉炎,1例PAOD ,1例短暂性脑缺血发作]）。

A组有3%的胃肠功能紊乱(2例胰腺炎，1例肛裂)，B组有6%的胃肠功能紊乱(2例胰腺炎，1例肛裂，1例腹痛，2例胆囊切除术)；B组5%自身免疫性疾病(1例复发性心包炎、2例溶血性贫血、1例ITP、1例甲状腺炎)；尽管推荐避孕方法,仍有怀孕病例，A组5例(2例患者+3例伴侣），B组8例（3例患者+5例伴侣)。A组4%出现继发肿瘤 (1例乳腺癌、1例宫颈癌、1例甲状腺癌、1例神经内分泌肿瘤)，B组有2%(1例神经内分泌肿瘤、1例睾丸癌) 。

值得注意的是，A组有2%的精神病发作，B组有8%(2例自杀未遂)。观察到A组有9%的患者脂肪酶升高，B组有6%；A组有2%的患者胆汁淤积，B组有6%；A组有3%的患者转氨酶升高，B组有2%。A组3%的患者发生感染，B组有7%。

总结

在新诊断的CP CML患者中，NIL + Peg-IFN在M36时似乎有更高的MR4.5率，同时相对NIL单药不会产生更高的毒性。更高的MR4.5率是否会转化为更高的TFR正在进一步评估中。

医脉通编译整理自https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123674.html