套细胞淋巴瘤（MCL）是一种临床病程和生物学特征多变的高度异质性疾病。即使在缓解长达10年后，持续复发也不利于患者的结局。为了辅助临床决策，寻找新的、临床适用且生物学相关的MCL生物标志物，专家们提出了基于MCL35标记的增殖相关mRNA。不同于mRNA，环状RNA（circRNA）是一种经反向剪接产生的非编码RNA分子，高度稳定且半衰期较长，是作为预后生物标志物的不二选择。

近期，研究者团队提出了一种基于circRNA的风险评分circSCORE，作为MCL预后生物标志物显现出较好的结果。本次研究中，研究者在北欧MCL2和MCL3队列的149例患者中对比了两种基于RNA的风险评分circSCORE与MCL35的预后表现，并探讨了其他MCL高危因素的预后价值。

研究方法

该研究纳入的MCL患者曾被纳入MCL2（2000年-2006年）或MCL3（2005年-2009年）II期临床研究，所有患者年龄较轻（≤65岁）且为既往未接受过治疗的新诊断MCL患者。最初纳入研究的319例患者中，149例患者获得circSCORE和MCL35数据，本次研究这些患者都被纳入在内。MCL2与MCL3为独立患者队列，所有患者均接受了含阿糖胞苷的免疫化疗，目的是接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为研究终点，以治疗初始日期为研究起点。

研究结果

CircSCORE和MCL35对PFS和OS的高、低风险组进行了同等分层

当分析PFS的Kaplan-Meier估计值（图1）时，在合并队列（p<0.00001，图1A）和独立MCL3队列（p=0.005，图1B）中，circSCORE显示了具有显著log-rank检验p值的高风险组和低风险组分层。MCL35评分显示，合并队列的总体log-rank检验p值显著（p=0.004，图1C），但独立MCL3队列的总体log-rank检验p值不显著（p=0.397，图1D）。每个风险组间的log-rank检验p值显示，合并队列（p=0.003，图1C）和独立MCL3队列（p=0.042，图1D）中MCL35高、低风险组的预后分层显著。然而，在合并队列（p=0.257，图1C）和独立MCL3队列（p=0.432，图1D）中，MCL35标准风险组与低风险组间没有显著分层。合并队列中，显示了MCL35高危险组与标准危险组的显著分层（p=0.047，图1C），但独立MCL3队列（p=0.981，图1D）没有显著分层。

图1

考虑到OS的Kaplan-Meier估计值（图2）与PFS相似，circSCORE（合并队列p<0.00001，图2A；MCL3队列p<0.043，图2B）和MCL35（合并队列p<0.001，图2C；MCL3队列p<0.044，图2D）对高、低风险组的分层显著。对于OS，MCL35无法对MCL35标准风险组与MCL35低风险组（合并队列p=0.592，图2C；MCL3队列p=0.665，图2D）进行分层。

图2

多变量分析中，CircSCORE维持了对PFS的预后影响

在对Ki67、MCL国际预后指数（MIPI）、TP53突变型（TP53^mut）状态和母细胞样形态进行校正的circSCORE Cox多变量回归模型中，无论是合并队列（HR 2.91，p=0.003，CI 1.45-5.88）还是独立MCL3队列（HR 2.87，p=0.015，CI 1.22-6.74），circSCORE均对PFS维持了显著影响（表1）。然而，circSCORE在合并队列和独立MCL3队列中均未维持对OS的预后影响。在合并队列和独立MCL3队列中，存在TP53突变是对PFS和OS均维持显著影响的唯一危险因素。值得注意的是，在任何分析中，Ki67和母细胞样形态均未维持预后影响（表1）。在针对MCL35校正的Ki67、MIPI、TP53^mut状态和母细胞样形态的Cox多变量回归模型中，只有MIPI和TP53^mut在所有情况下均保留了预后价值，但对于MCL3中的PFS（MIPI p=0.176，TP53^mut p=0.092）除外。MCL35、Ki67和母细胞样形态均无显著预后影响（表1）。

表1

大多数分析中，CircSCORE提高了MIPI的预后价值

以MIPI为基线模型时，分别加入MCL35、circSCORE和Ki67可显著提高合并队列中PFS和OS的预后价值。值得注意的是，MCL3队列中仅circSCORE显著改善了MIPI基线模型PFS的预后价值（log-likelihood[LL]-134.11 vs -136.53，p=0.027），优于ki67指数（LL-135.86 vs -136.53，p=0.248）和MCL35（LL-136.25 vs -135.53，p=0.455）。

对于TP53野生型（TP53^wt）基线模型，加入MCL35、circSCORE和Ki67均不能显著改善TP53^wt基线模型PFS或OS的预后价值。

新的组合MIPI-circSCORE

与MIPI联合Ki67或MCL35相比，MIPI联合circSCORE的预后价值有所改善，因此研究者进一步研究了MIPI-circSCORE在新的高、低风险组中的应用。MIPI-circSCORE在初始MCL3队列（79例患者）中提供了最强的风险组分层，高、低风险组间PFS（p=0.0005）和OS（p=0.0041）的log-rank检验p值显著（图3）。

图3

研究结论

本次研究提出了一种改进的联合预后生物标志物——MIPI-circSCORE。研究者需要在更大的独立队列中进行验证，以进一步证实该方法具有更好的预后价值，并且未来能够作为应用于临床的MCL预后指标。