贫血是全球性的健康问题，影响世界约三分之一的人口，其中半数由铁缺乏（iron deficiency，ID）引起。在ID人群中，半数发生缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）。IDA通常是小细胞性贫血，与血红蛋白（Hb）产生减少，导致平均红细胞体积（MCV）降低有关。少数患者伴有叶酸或维生素B12缺乏，可表现为正常细胞性贫血。

缺铁性贫血的病因

ID/IDA的原因可分为：i）铁摄入不足，ii）铁吸收减少，iii）铁丢失过多，在特定患者中，上述情况可能同时存在。年龄、性别、临床病史和症状对于明确原因至关重要。

口服铁是IDA治疗的主要手段。当口服铁治疗4-6周后仍无血液学缓解，即Hb增加不足10g/L时，称为“难治性”IDA。铁难治性贫血往往是获得性的，通常与胃肠道疾病有关，极少数为家族遗传病，称为铁难治型缺铁性贫血（iron-refractory iron deficiency anemia, IRIDA）。

表1. 铁缺乏相关概念的定义

正常情况下，铁的日吸收量仅为1-2mg。机体所需的大部分铁通过的巨噬细胞吞噬衰老红细胞循环提供。铁调素是一种主要由肝脏产生的肽，是机体铁稳态的主要调节因子。铁调素在十二指肠肠细胞中高度表达，以运输随饮食吸收的铁，在肝细胞中运输储存铁，在巨噬细胞中运输回收铁。铁调素的表达受多种机制调节，包括铁状态、红细胞生成刺激和炎症。铁缺乏时，铁调素的合成受抑制以促进铁吸收。

然而，在某些病理情况下，包括遗传和获得性疾病，铁调素增加，与膜铁转运蛋白结合，诱导其降解，从而抑制铁吸收、再活化和再循环，限制外周组织对铁的利用，引起功能性缺铁。

引起铁剂难治性贫血的获得性疾病包括消化道病变或感染、铁调素调控异常及医源性/诱发性疾病，如图1所示。

图1. 铁剂难治性IDA的病因

诊断方法

考虑到难治性IDA的定义，对执行IDA一线方案后治疗失败的患者，需要重新评估病史和用药史，重点关注消化道症状、PPI或其他可能损害胃液酸性环境的药物使用情况。通过相应诊断性检查明确病因，包括生理性丢失过多、消化道疾病所致的铁吸收障碍、铁调素升高等（图2）。

图2. 无法解释的难治性IDA的诊治流程

治疗原则：补铁+病因根除

IDA治疗的基础是恢复铁储备并诱导Hb产生，同时尽可能治疗原发病。

首选口服补铁，疗程至少三个月，以补充铁储备并使铁蛋白水平恢复正常。口服铁剂方便、价格低廉，但副作用明显，胃肠道症状时常迫使患者中断治疗。在口服治疗失败的情况下，应首先评估患者的依从性。最近的研究表明，与传统的每日剂量相比，口服隔日给药可以减少胃肠道副作用，降低铁调素水平，改善铁吸收，提高患者耐受性。

静脉注射铁剂无需胃肠道吸收，能更快速有效地纠正ID/IDA。静脉补铁成本高，但给药次数少，贫血纠正时间更短，减少了住院天数。与过去可用的静脉铁制剂相比，新型静脉铁剂配方安全性佳，并且表现出较低的免疫原性。

表2中总结了口服和静脉铁制剂的特点、适应证和不良反应。不同配方之间的选择主要基于Hb值、IDA病因、合并症和口服铁剂的耐受性。

表2. 口服和静脉注射铁制剂的特点、适应证和不良反应

小结

IDA是最常见的血液系统疾病，所有年龄段均可发病。一旦确诊，需要进行适当的诊断检查以明确病因。铁剂难治性贫血的病因包括自身免疫性消化性疾病、消化系统感染、消化道结构异常和引起铁调素调控异常的疾病，需要专业管理和特殊治疗，以避免IDA恶化和对患者生活质量的影响。针对常见原发疾病的处置策略汇总见表3。

表3. 引起铁难治性贫血的特定疾病的诊断性检查和治疗手段