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iNature

胃和食管胃结合部腺癌是世界上第五大常见癌症和第四大致命癌症。胃癌和食管胃结合部腺癌患者通常在晚期被诊断出来，导致整体预后较差。

2024年1月2日，中山大学徐瑞华、王峰及周志伟共同通讯（袁庶强、聂润聪、金颖、梁成才及李元方为共同第一作者）在Nature Medicine （IF=83）在线发表题为“Perioperative toripalimab and chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer: a randomized phase 2 trial”的研究论文，该研究进行了一项随机2期试验，评价了局部晚期胃癌或食管胃结合部腺癌围手术期特瑞普利单抗和化疗的治疗效果。在这项随机、开放标签的2期研究中，临床分期为cT3-4aN + M0的可切除胃癌或食管胃结合部腺癌患者被随机(1:1)分为术前3周和术后5周，分别接受SOX/XELOX(化疗组，n = 54)或PD-1抑制剂特瑞普利单抗加SOX/XELOX，随后接受特瑞普利单抗单药治疗长达6个月(特瑞普利单抗加化疗组，n = 54)。主要终点是病理完全缓解或接近完全缓解率(肿瘤消退等级(TRG) 0/1)。

结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组患者TRG 0/1的比例高于化疗组(44.4%(54例中的24例，95%可信区间(CI): 30.9% ~ 58.6%)和20.4%(54例中的11例，95% CI: 10.6% ~ 33.5%))，特瑞普利单抗联合化疗组与化疗组TRG 0/1的风险差异为22.7% (95% CI: 5.8% ~ 39.6%;P = 0.009)，满足预先指定的终点。此外，特瑞普利单抗联合化疗组的病理完全缓解率(ypT0N0)更高(22.2%(54例中12例，95% CI: 12.0%-35.6%)，而7.4%(54例中4例，95% CI: 2.1%-17.9%);P = 0.030)，手术发病率(特瑞普利单抗联合化疗组为11.8%，化疗组为13.5%)、死亡率(1.9%，化疗组为0%)和治疗相关的3-4级不良事件(35.2%，化疗组为29.6%)在治疗组之间具有可比性。综上所述，与单独化疗相比，化疗中加入特瑞普利单抗显著增加了达到TRG 0/1的患者比例，并显示出可控的安全性。

针对程序性细胞死亡1 (PD-1)的免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗，作为先前未治疗的晚期胃或胃食管结腺癌的一线治疗，与单独化疗相比，显示出总体生存率的提高，使其成为此类病例的标准治疗方案。单臂2期试验也报道了新辅助PD-1抑制剂加化疗在可切除肿瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性。然而，迫切需要一项随机试验来比较围手术期PD-1抑制剂联合化疗与单独化疗的疗效。

Torpalimab是一种人源化IgG4 PD-1抑制剂，在与化疗联合治疗不可切除的晚期胃或胃食管交界处腺癌时显示出良好的抗肿瘤活性。该研究通过随机试验研究了局部晚期胃或胃食管交界处腺癌围手术期PD-1抑制剂加化疗的疗效，并达到了研究的主要终点。结果显示，围手术期化疗中加入特瑞普利单抗后，达到TRG 0/1的患者比例明显高于单独化疗。此外，与单独化疗相比，在所有随机分配的患者中，特瑞普利单抗加化疗的病理完全缓解率从7.4%显著提高到22.2%。重要的是，在新辅助化疗中加入特瑞普利单抗不会增加手术相关或治疗相关的不良事件。

根据肿瘤位置和Lauren分类进行组织病理学肿瘤消退（图源自Nature Medicine ）

在中国，SOX方案目前是局部进展期胃或食管胃结合部腺癌患者新辅助化疗的首选方案。在该研究中，SOX或XELOX方案达到病理完全缓解的患者比例与RESOLVE试验一致，该试验报告了术前三个周期SOX后的ypT0N0率为5.6%。同样，研究表明，接受新辅助特瑞普利单抗加化疗的患者也取得了很好的TRG 0/1率(ITT人群中为44.4%;47.1%)与单纯化疗相比。toripalimab-SOX和toripalimab-XELOX方案均导致更高的TRG 0/1率。此外，在化疗中加入PD-1或PD-L1抑制剂可显著改善病理消退，双重和三重化疗骨干的治疗效果差异可能不大。

在该研究中，特瑞普利单抗加化疗组患者术后给予5个周期的特瑞普利单抗加化疗。特瑞普利单抗联合化疗组和化疗组的术后治疗完成率相似(59.3% (32 / 54)vs 55.6%(30 / 54))。在该研究中，特瑞普利单抗联合化疗的安全性与已知的个别治疗的安全概况一致，没有发现新的安全信号。术前化疗加用托利单抗并没有增加围手术期不良事件的风险，两个治疗组的术后发病率和30天死亡率相似。

特瑞普利单抗联合化疗组(96.3%)和化疗组(90.7%)的术前治疗完成率均较高，与FLOT-AIO试验报告的完成率(89.9%-90.6%)相当。重要的是，与单独化疗相比，加用特瑞普利单抗并没有导致更高的常见化疗相关不良事件发生率，包括3-4级事件，也没有导致更高的停药率。综上所述，与单独化疗相比，化疗中加入特瑞普利单抗可显著提高达到TRG 0/1的患者比例。这一发现表明，特瑞普利单抗联合化疗可能对局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌有显著的疗效。