骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组以突变血细胞克隆性扩增为特征的血液疾病，可发展为继发性急性髓系白血病（AML）。在一项预后研究中，高危MDS患者的中位总生存期（OS）为1.7年（95%CI为1.0-3.4），极高危MDS患者的中位OS为1.0年（95%CI为0.5-1.8）。

异基因造血干细胞移植（HSCT）是高危MDS和继发性AML的唯一潜在治愈方法，进行异基因HSCT后，高危MDS患者的5年OS率为39%，极高危MDS患者的5年OS率为23%。复发是异基因HSCT治疗失败的最常见原因。影响复发的因素很多，包括基于国际预后评分系统（IPSS）的风险分层、基因组谱、预处理方案、干细胞来源和HSCT的最佳时机。为了尽量减少残留的白血病负担，进而减少疾病的复发，预处理方案的选择是很重要的。多项回顾性研究表明，在不同的预处理强度下，患者的OS率相似，并且目前没有理想的预处理方案，这是一个急需解决的问题。

南方医科大学南方医院刘启发教授团队进行了一项多中心、开放标签、III期、随机对照研究，并于近期发表于《The Lancet Haematology》。该研究探索了两种预处理方案对接受异基因HSCT的MDS或继发性AML患者复发的影响。202例MDS和继发性AML患者被纳入研究，并随机分配接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、地西他滨和白消安-环磷酰胺（n=101）或单独白消安-环磷酰胺（n=101）作为预处理方案。中位随访32.4个月（IQR为10.0-43.0）。G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺组的2年累计复发率为10.9%（95%CI为5.8-17.9），白消安-环磷酰胺组的2年累计复发率为24.8%（95%CI为16.8-33.5）（风险比0.39[95%CI为0.19-0.79]；p=0.011）。G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺组的复发减少转化为2年OS和无病生存（DFS）改善。在两组中观察到与方案相关的毒性、≥3级不良事件、感染、急性移植物抗宿主病（GVHD）和胃肠道毒性的发生率相似。

陆军军医大学新桥医院张曦教授围绕该研究，同期发表评论并对HSCT的预处理方案进行了未来展望。张曦教授认为，预处理方案与异基因HSCT的疗效直接相关，G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺预处理方案取得了良好的效果，可能有几个原因。G-CSF可以动员和促进髓系白血病细胞进入细胞周期，从而增加原始细胞的易感性，使其在预处理过程中被杀死。地西他滨可诱导表观遗传学沉默的肿瘤抑制基因的重新表达，并已被证明可在体外抑制白血病细胞增殖。G-CSF联合地西他滨可能通过协同促进原始细胞的清除，联合白消安-环磷酰胺在临床上优于白消安-环磷酰胺单独治疗。张曦教授团队之前的随机研究也证实，异基因HSCT后G-CSF联合地西他滨维持治疗可减少高危AML患者的复发。此外，地西他滨可以调节供体干细胞，促进细胞毒性CD8+ T细胞的活化、效应功能和细胞溶解潜能，从而改善移植物抗白血病的效果。刘启发教授团队利用基础实验进一步证实了该预处理方案的最佳时机和浓度，观察到HSCT后6、9、12个月CD3+ CD8+ T细胞增加，这可以改善该组合的疗效。由于该预处理方案在第-14天至第-10天使用地西他滨，供者T细胞的移植物抗白血病效应是否与地西他滨的早期使用相关尚需进一步评估。

鉴于患者样本量较小，本研究中G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺预处理方案的结果，特别是提示该治疗方案可以克服RUNX1和TP53突变的不良预后的结果，还需要在大样本研究中验证。此外，在异基因HSCT后选择最佳维持治疗是否可以减少患者（伴有预后不良相关突变而无法从这种预处理方案中获益）的复发，还需要进一步的证据。

需要对临床-分子预后模型（IPSS-Molecular）风险分层进行进一步研究，以确定受益于这种预处理方案的患者群体是否可以进一步细化。此外，该研究中的非复发死亡率（约20%）仍有提高空间，这可能会进一步影响患者的长期OS，需要研究如何降低该患者群体的非复发死亡率。是否可以考虑降低强度预处理联合G-CSF与地西他滨？降低强度预处理可以降低预处理毒性和非复发死亡率，但降低强度预处理消除残留恶性细胞的能力有限、复发率高。而与G-CSF和地西他滨联合治疗可能发挥降低强度预处理的优势，并弥补其缺点，使老年MDS和继发性AML患者获益，从而增加可能适合接受治疗的患者年龄，这也值得进一步研究。

优化异基因HSCT患者的预处理方案是一个渐进的过程。此外III期临床试验正在评估pevonedistat、维奈克拉、magrolimab、sabatolimab联合阿扎胞苷以及基于生物标志物的MDS治疗的疗效，包括IDH抑制剂和维甲酸受体α激动剂联合阿扎胞苷等，新药与现有预处理方案的新型组合也可能大幅改善异基因HSCT的疗效，应在新的临床试验中进行研究。

参考来源：

1.Li Xuan, Min Dai, Erlie Jiang, et al. The effect of granulocyte-colony stimulating factor, decitabine, and busulfan-cyclophosphamide versus busulfan-cyclophosphamide conditioning on relapse in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukaemia evolving from myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan 23;S2352-3026(22)00375-1. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00375-1.

2.Xi Zhang. Conditioning regimens for HSCT for patients with high-risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukaemia. Lancet Haematol. 2023 Jan 23;S2352-3026(22)00404-5. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00404-5.