弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的常见类型，呈弥漫性生长，是一种具有高度侵袭性及异质性的恶性肿瘤。免疫化疗是目前临床的主要治疗方式，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案在临床中使用普遍，但多数患者易出现耐药情况，且复发率高。对于此类患者的治疗仍存在较大未被满足的治疗需求。

塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，通过多条通路介导发挥抗肿瘤作用。塞利尼索目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发难治性（R/R）DLBCL和R/R多发性骨髓瘤（MM）患者。SEARCH研究是一项单臂、多中心、开放性的II期临床研究，旨在评估塞利尼索单药治疗中国R/R DLBCL患者的疗效及安全性。值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授分享及点评已入组SEARCH研究的2例DLBCL的病例！

病例1：R/R DLBCL患者

患者，男，65岁，于2018年4月首次确诊为DLBCL（生发中心[GCB]型、伴双打击[DH]、国际预后指数[IPI]为2分、侵袭肠系膜区淋巴结、滤泡性淋巴瘤转化）。

既往治疗方案及疗效

患者既往（2018年5月-2020年3月）经历三线治疗，治疗方案及疗效如下表所示：

既往方案疗效总结：患者既往接受三线治疗包括免疫化疗方案和移植，最佳疗效为PR，但总体缓解时间较短，疾病进展速度较快。

入组前患者基线特征

➤入组诊断：DLBCL GCB型伴DH。

➤PET-CT：中腹部肠系膜区多个肿大淋巴结代谢活跃，考虑淋巴瘤浸润，SUV约9.5，较大者约1.2×3.3cm。

➤骨髓穿刺活检：未见淋巴瘤骨髓累及。

四线治疗

➤患者入组后，给予塞利尼索单药治疗（60mg，BIW，每28天为1周期）。

➤疗效评估：患者在第4-22周期的疗效评估中均为PR，于第23周期达到完全缓解（CR），至今共用药28周期，且第28周期患者仍为CR（见图1），无进展生存期（PFS）近27个月。

图1 病例1患者疗效评估情况

➤塞利尼索用药剂量：塞利尼索起始剂量为60mg BIW，剂量下降原因为患者发生3/4级血小板降低，目前将药物剂量维持为20mg QW；过程中予重组人血小板生成素（rhTPO）艾曲泊帕/阿伐曲波帕；在第5周期剂量调整至20mg BIW，逐步减少预防恶心呕吐药物的使用，至第10周期后不再使用。

➤不良反应：血小板减少，但无因血小板下降导致的出血事件；非血液学不良事件为1/2级乏力和胃肠道反应，经支持治疗可有效管理。

总结

该患者为R/R DLBCL患者且伴双打击，既往接受三线治疗均未能获得持续缓解，入组后接受塞利尼索单药治疗，最佳疗效为CR，目前已接受28个疗程的治疗，缓解仍在持续中，PFS近27个月。

病例2：R/R DLBCL患者

患者，男，49岁，于2018年12月首次确诊为DLBCL（GCB型、腹腔淋巴结、IPI评分为1分）。

既往治疗方案及疗效

患者既往（2018年12月-2020年9月）经历三线治疗，治疗方案及疗效如下表所示：

既往方案疗效总结：患者既往经历三线免疫化疗方案，缓解程度较低，且缓解持续时间短，属于R/R DLBCL患者，后线方案药物选择有限，亟需有效安全药物以诱导患者持续深度缓解。

入组前患者基线特征

➤入组诊断：DLBCL GCB型。

➤PET-CT：腹腔部肠系膜多发肿大淋巴结代谢略活跃，考虑淋巴瘤浸润，SUV约8.1，较大者约2.8×1.3cm。

➤骨髓穿刺活检：未见淋巴瘤骨髓累及。

四线治疗

➤患者入组后，给予塞利尼索单药治疗（60mg，BIW，每28天为1周期）；

➤疗效评估：患者经过4个周期治疗后疗效达PR，10个周期治疗后疗效达到完全缓解（CR），目前已进行至23周期，缓解仍在持续，PFS约21个月。

图2 病例2患者疗效评估情况

➤塞利尼索用药剂量：起始剂量为60mg BIW，剂量调整原因为患者发生3级中性粒细胞降低；目前将塞利尼索剂量维持在40mg BIW。用药过程中给予升白针对症治疗；自第5周期起，未给予抗恶心、呕吐支持治疗，患者对塞利尼索耐受性提升。

➤不良反应：中性粒细胞减少，非血液学不良事件主要为胃肠道反应和耳闷感，均为1-2级，经支持治疗可有效管理。

总结

该患者为R/R DLBCL患者，既往接受多种化疗药物均未达到有效持续缓解，入组塞利尼索单药治疗临床试验后，4个疗程疗效评估达到PR，10个疗程后疗效评估达到CR，PFS约为21个月，患者得到了有效、深度且持续的缓解。

蔡清清教授用药体会及点评

用药体会：入组SEARCH研究的病例1于四年前确诊为DLBCL-GCB型且伴双打击，既往经历三线治疗包括免疫化疗方案及ASCT均未获得持久的缓解。此类R/R DLBCL且伴高危遗传学异常的患者，由于对常规化疗不敏感且预后较差，后续治疗方案选择有限。我们结合患者既往用药经历及病史，综合考虑后使用塞利尼索单药方案，23个疗程后疗效评估达CR，现已接受28个疗程的治疗且缓解仍在持续中。入组SEARCH研究的病例2既往同样经历了三线治疗，使用了利妥昔单抗及多种化疗药物，但是均未获得深度且持久的缓解，在入组研究后接受塞利尼索单药治疗10个疗程后达到了CR的可观疗效，目前已进行至23疗程，患者PFS约为21个月且具有良好的安全性。

点评：DLBCL是非霍奇金淋巴瘤的常见类型，具有高度侵袭性及异质性。随着新药时代的到来尤其是靶向药物的研发，改善了DLBCL的生存及预后，但仍有15%-25%患者出现治疗失败，20%-30%患者在一线治疗后会发生复发¹。对于DLBCL伴C-MYC、BCL-2或BCL-6重排的DH淋巴瘤，其临床表现为高度侵袭性、化疗耐药、生存期短、预后差。早期识别此类高危DLBCL患者并给予个体精准化治疗是提升患者缓解率的关键。对于DLBCL伴DH或多线治疗后复发患者，常规化疗方案可能存在局限性，强化方案和新药治疗，有望改善患者疗效及预后。XPO1作为目前抗肿瘤明星靶点，介导多种蛋白和RNA从细胞核到细胞质的输出。研究发现，XPO1在包括DLBCL的多种恶性肿瘤中存在突变或过度表达。塞利尼索作为全球首个全新机制的口服XPO1抑制剂，通过至少三条不同的通路介导抑制肿瘤细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，在发挥抗肿瘤作用的同时不影响正常细胞的存活。

目前多项塞利尼索治疗血液肿瘤的临床试验正在如火如荼的开展中，SADAL研究是一项塞利尼索单药治疗R/R DLBCL的单臂、多中心、开放性2b期临床研究，研究结果显示，127例患者的总缓解率（ORR）为28%，CR率为12%，其中GCB型患者ORR达34%。所有患者的中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，其中达到CR患者的中位DOR达23个月²。基于塞利尼索独特的作用机制及临床研究的良好结果，FDA批准塞利尼索用于治疗既往接受过至少2线治疗的R/R DLBCL（包括滤泡性淋巴瘤转化为DLBCL），并被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南³及中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南⁴推荐用于R/R DLBCL患者的治疗。

SEARCH研究是一项塞利尼索治疗DLBCL的中国注册临床研究，也是SADAL研究的桥接试验，旨在评估塞利尼索单药治疗中国R/R DLBCL患者的疗效及安全性。病例1,2均入组了该研究，2例R/R DLBCL患者既往接受了三线治疗，未能获得深度持续缓解且在后线治疗的药物选择上受限，遂推荐进入塞利尼索单药治疗临床试验，在经过了4个疗程治疗后2例患者均达到PR，其中1例患者在23个疗程后达到CR，PFS约27个月，另1例患者在10个疗程治疗后达到CR，且PFS达到21个月左右，目前缓解仍在持续。相信随着后续临床研究结果的更新，能为更多DLBCL患者带来更好的临床获益！

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蔡清清教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

获第五界人民名医：优秀风范称号，广东省杰出青年医学人才等。共发表SCI论著80篇，近5年以（共同）通讯作者在Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著18篇，主持多项国自然面上基金及省级基金

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

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参考文献：

[1] Coiffier B,Sarkozy. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure-what to do? [J]. Hematology Am Sor Hematol Educ Program, 2016, 2016(1): 366-378.

[2] Nagesh Kalakonda, et.al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, muluticentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Jul; 7(7):e511-e522.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for B-CellLymphomas. 2022 Version 2.

[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.