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免疫疗法已彻底改变晚期癌症的治疗模式，尤其是实体瘤和淋巴瘤。在特定疾病亚群中，免疫疗法仍能使传统化疗失败的患者达到长期缓解。然而，在包括骨髓增生异常综合征（MDS）在内的髓系恶性肿瘤中，免疫疗法的治疗作用尚未明晰。由于移植物抗肿瘤效应，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是目前唯一可行的MDS治愈策略，这也说明增强肿瘤免疫是MDS治疗探索的方向之一。但MDS复杂的异质性也给免疫治疗方案的探索带来了挑战。丹娜法伯癌症研究所Jacqueline S. Garcia教授从免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物和靶向固有免疫通路小分子抑制剂三个方面，介绍了MDS免疫疗法的最新进展。

免疫检查点抑制剂

肿瘤细胞能通过免疫抑制受体负性调节T细胞，进而逃避免疫监视。尽管众多的早期试验已证实免疫检查点抑制剂，如PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂在MDS患者中是安全的，但免疫检查点抑制剂单一用药或联合用药在未接受移植的MDS患者中，疗效是有限的。故在免疫原性仍存在问题的MDS中，其他靶点最终被证明更有效。

靶向TIM3免疫检查点抑制剂

TIM3是调节先天性和适应性免疫的负性检查点，在白血病干细胞（LSC）和原始细胞中异常表达，而在正常造血干细胞中不表达，故TIM3是潜在的治疗靶点。高亲和力IgG4型抗TIM3抗体sabatolimab与TIM3结合，导致LSC和原始细胞被吞噬杀伤。sabatolimab联合DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂的1b期临床试验证实了该联合方案的安全性、较小免疫毒性以及能达到持久缓解。毒性事件主要为血细胞减少和轻度胃肠道反应，包括便秘和恶心。该试验结果显示，总缓解率（ORR）适中，其中完全缓解（CR）率为20%以及伴血液学改善（HI）的骨髓CR率为12%，缓解持续时间（DOR）较长（17.1个月；95%置信区间[CI]，6.7-未达到[NR]）；伴TP53突变的MDS亚组也有很好的疗效，CR率为29%，伴HI的骨髓CR率为14%，中位DOR为21.5个月。该试验还需更长时间的随访，此外sabatolimab的随机临床试验（STIMULUS研究）正在进行中，期待有更好的结果。

靶向CD47免疫检查点抑制剂

除T细胞外，巨噬细胞的检查点也是髓系肿瘤的探索方向。包括白血病原始细胞在内的肿瘤细胞可通过CD47与SIRPα结合，逃避吞噬作用。急性髓系白血病（AML）的LSC大量表达CD47，DNMT抑制剂——阿扎胞苷能诱导白血病原始细胞表达促吞噬的信号分子。Magrolimab能靶向CD47，是巨噬细胞的检查点抑制剂，具有相当强的临床活性，能导致血管内溶血；Magrolimab能增强巨噬细胞对衰老血小板的清除能力，首次使用时需严格按照治疗参数并及时给予患者支持治疗。

Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS的1b期临床试验已确定了II期推荐剂量（RP2D）。该试验的中位随访时间为17.1个月（n=95），联合方案的ORR为74.7%，包括CR率为32.6%和伴HI的骨髓CR率为16.8%，CR持续时间为11.1个月，中位OS未达到。在伴TP53突变的MDS患者（n=25）中，联合方案也取得了显著疗效，CR率为40%，伴HI的骨髓CR率为12%，中位OS为16.3个月（10.8-NR）；研究者考虑联合方案在TP53突变亚群中的显著疗效，可能是由于巨噬细胞对AML细胞的吞噬作用不依赖p53活性。该研究的早期数据结果非常好，促使了阿扎胞苷联合magrolimab对比单药阿扎胞苷用于初治高危MDS的3期随机临床试验（ENHANCE研究）的开展。

抗体药物偶联物

大多数MDS原始细胞和LSC表达CD123。Tagraxofusp是靶向CD123的首创新药，该药能将截短的白喉毒素靶向输送至表达CD123的细胞；该药已被FDA批准用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。一项1/2期临床试验正在评估单药tagraxofusp治疗慢性粒单核细胞白血病（n=38）的疗效和安全性。对于安全性结果，毛细血管渗漏综合征（CLS）发生率为21%，其中2级和3级CLS发生率均为11%；对于疗效结果，中位OS为15.6个月（95% CI，8.1-17.5；范围，0.36-40.77）。临床前研究数据表明，DPH1表达降低能导致tagraxofusp耐药，但阿扎胞苷能恢复tagraxofusp的疗效。基于此，有研究者开展了tagraxofusp联合阿扎胞苷用于MDS和AML患者的1b期临床试验。对于安全性结果，CLS最常见，其发生率为32%，其中3级和4级CLS发生率分别为6%和3%，大多不严重且可控；对于疗效结果，在目前接受治疗的前5例高危MDS患者中，2例患者达到CR和1例达到骨髓CR，这3例患者均为TP53突变MDS。该试验需要时间更长的随访和更大的样本量，以支持该治疗方案能使MDS患者显著获益。

靶向先天性免疫通路

多种类型癌症的转录组图谱表明，恶性细胞的基因剪接模式发生了改变，其中RNA基本剪接机制成分的突变在MDS中很常见，尤其是SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2基因，它们占所有MDS的三分之一。对于携带IRAK4-L长亚型的MDS细胞，其先天性免疫通路基因的mRNA亚型有所改变。长亚型丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK4的表达在伴有剪接突变的MDS患者中上调，是潜在的治疗靶点；CA-4948是口服有效的小分子IRAK4/FLT3抑制剂。一项正在进行的高危MDS（n=43）1期临床试验数据表明，横纹肌溶解症是剂量限制毒性事件；CA-4948在伴FLT3或剪接突变的MDS患者中有初步疗效，在7例伴剪接突变的高危MDS患者中，骨髓CR率为57%，其中1例伴血液学改善。CA-4948联合维奈克拉或阿扎胞苷的试验正在筹备规划中。

总结

MDS免疫疗法的早期试验数据，包括TIM3抑制剂、CD47单克隆抗体和口服小分子抑制剂在内，均显示出不错的疗效结果；但还需要大型的随机临床试验明确这些方案在MDS各亚组中的疗效差异。此外，magrolimab对伴TP53突变MDS疗效显著以及IRAK4抑制剂对伴剪接突变MDS疗效显著，这一“现象”提醒研究者应仔细鉴别MDS的特定亚群。

参考文献：Jacqueline S. Garcia. 2022 SOHO. EXABS-140-MDS.