引言：糖尿病患者（包括1型和2型）对呼吸道感染易感性明显增加，并且感染流感等病毒和其他肺部病原体后发病率和死亡率的显著增加。这一现象在COVID-19大流行期间尤其明显，因COVID-19 死亡的患者中，约有35%患有糖尿病。

“为什么糖尿病患者更容易患呼吸道疾病？”看似简单的问题，实际上一直没有得到很好的解释。既往，我们会将原因归于免疫功能减弱、微循环障碍、高血糖状态和并发症影响等，但最新发表的研究告诉我们：真相没有那么简单。

2023年12月13日，魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）发表于顶级期刊《自然》（Nature）杂志的一项基于动物模型研究发现：高血糖严重破坏了动物肺部树突状细胞的某些亚群，阻止了这些“守门人”发送激活至关重要的免疫反应的分子信息，导致感染肆虐甚至失控。进一步探索发现，通过补充胰岛素来严格控制血糖水平（核心在于“血糖水平正常化”），可以促使树突状细胞重新获得产生保护性免疫反应的能力。

《自然》杂志首次揭秘：为什么糖尿病患者更容易患呼吸道疾病？

研究人员对多种1型和2型糖尿病小鼠模型进行了多种病毒性肺部感染。和糖尿病人相似，在所有这些模型中，糖尿病小鼠在暴露于肺部病原体（如流感）后出现了严重的、致命的肺部感染。研究发现，在非糖尿病患者中起到消除感染并促进组织愈合作用的免疫反应，在糖尿病小鼠中严重受损，导致出现无法控制的感染、肺损伤甚至死亡。

图1 糖尿病加重肺部病毒感染

为了破解导致这种风险增加的基础，该团队在糖尿病和非糖尿病小鼠的150,000多个单肺细胞中，对单个细胞水平的基因表达进行了评估，并进行了一系列广泛的实验，涉及免疫、代谢机制，并对感染糖尿病小鼠的免疫细胞基因表达进行了深入评估。

在糖尿病小鼠中，他们发现某些肺树突状细胞出现功能障碍，而这种免疫细胞是协调针对致病性感染的靶向免疫反应的重要一环。换言之，高血糖严重破坏了肺部树突状细胞的某些亚群，阻止了这些“守门人”发送激活至关重要的免疫反应的分子信息，导致感染肆虐，甚至无法控制。

图2 高糖损害肺树突细胞功能

那么，高糖水平是如何在感染期间破坏肺树突状细胞的正常功能的？研究发现，这些细胞中糖代谢的改变导致代谢副产物的积累，代谢副产物破坏了基因表达的正常调节，导致免疫蛋白产生异常。

如何降低糖尿病患者感染风险？——严格控制血糖水平！

知晓原因，寻求对策！

科学家们发现，通过补充胰岛素来严格控制血糖水平，可以促使树突状细胞重新获得产生保护性免疫反应的能力，这种免疫反应可以防止一系列事件导致严重的、危及生命的病毒性肺部感染。此外，在血糖难以被控制的动物模型中，使用小分子药物可以成功逆转由高糖引起的基因调节障碍，也可以使得树突状细胞的功能恢复正常。

本文小结

全世界有超过5亿人受到糖尿病影响，而且糖尿病的患病人数在未来几十年内仍然会快速上升，因此本项研究具有重要的临床意义。

研究人员表示，我们的发现第一次解释了为什么糖尿病患者更容易受到呼吸道感染。控制血糖水平可能会降低这种明显的糖尿病相关风险。对于血糖水平不容易恢复正常的糖尿病患者，小分子药物可能会纠正由高血糖引起的基因改变，减轻甚至预防严重的肺部感染。通过吸入进行局部治疗可以在提高疗效的同时尽量减少不良反应，未来将进行进一步探索。

参考资料：Samuel Philip Nobs et al, Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes, Nature （2023）. DOI: 10.1038/s41586-023-06803-0