近日，患纯合子家族性高胆固醇血症的胡女士作为新药VSA003的全国多中心III期研究的首位受试者，在北京协和医院顺利完成了第一次给药。这一全国多中心临床试验由北京协和医院院长张抒扬牵头开展，在全国共设十个分中心。VSA003于今年被国家药品监督管理局授予突破性疗法资格，有望成为治疗HoFH的全球首个获批的针对ANGPTL3靶点的降脂药物。

今年20岁的胡女士在10年前就被诊断为（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH），即便多年的严格饮食控制、多种降脂药物联合治疗，她的低密度脂蛋白胆固醇仍始终在10mmol/L以上，远超正常值（正常值为2.07-3.10mmol/L）。PCSK9抑制剂对她的作用微乎其微，用药后，低密度脂蛋白胆固醇下降不足1mmo/L。随着年龄的增加，身上的黄色瘤越来越多，随之可能出现的全身动脉粥样硬化更是让胡女士胆战心惊。

分解代谢低密度脂蛋白胆固醇的关键基因一旦发生纯合突变或者复合性杂合突变，将引发HoFH。患者的低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高，动脉粥样硬化性心血管疾病的风险显著增加。患者在儿童或青年时期就会发生心绞痛或心肌梗死，严重影响生活质量，甚至危及生命。虽然目前已经有多款如他汀、胆固醇吸收抑制剂、蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）的单抗或者小干扰RNA等用于降低低密度脂蛋白胆固醇的药物，但这些药物需要依靠低密度脂蛋白胆固醇受体发挥作用，低密度脂蛋白胆固醇受体相当于药物起效的桥梁。而HoFH患者正是缺少这一“桥梁”，即便联合应用多种药物，患者的血脂仍显著高于正常水平，无法有效预防心血管事件的发生。

寻找新的治疗靶点是突破HoFH治疗的关键。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是血脂代谢的关键调节因子。ANGPTL3基因功能缺失人群的低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等血脂指标及动脉粥样硬化心血管病的风险显著降低，且没有其他代谢紊乱表现。这使得ANGPTL3成为了血脂异常潜在的治疗靶点。

VSA003注射液特异性靶向ANGPTL3信使核糖核酸，可以有效降低患者的低密度脂蛋白胆固醇水平。II期临床研究显示，在标准降脂治疗的基础上，在第1天和第84天给予受试者200mgVSA003皮下注射，第24周时患者的ANGPTL3平均降幅分别为80.1%，低密度脂蛋白胆固醇的平均降幅分别为44.0%。

北京协和医院作为全国疑难重症诊治指导中心，长期致力于罕见病的诊疗及新药研发。HoFH是北京协和医院首批系统化研究和诊治的罕见病之一。国际医疗部主任、心内科专家田庄教授表示，期待针对HoFH新药研究的顺利开展，能为更多像胡女士一样饱受血脂困扰的患者带来新的希望。