导读

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗已成为复发/难治性（R/R）血液肿瘤的重要治疗选择，多项临床试验正如火如荼地进行。近期，胡凯教授团队在Blood Advance发表了一篇题为“Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients”的论文，为血液学者提供了新的视角。医脉通特邀高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院胡凯教授，分享CAR-T治疗的研究进展以及未来血液肿瘤的研究方向，以期为血液科同道提供帮助。

医脉通：据了解，您及团队近期在Blood Advance发表题为“Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients”的论文，能否请您介绍下该研究的研究背景、研究结果以及对临床治疗的启发？

胡凯教授：我中心近一两年收治了很多经二线治疗失败的R/R DLBCL患者，通过对105例患者的肿瘤组织的二代基因测序结果进行总结和分析，发现R/R DLBCL患者有一些独特的肿瘤生物学特征，其中TP53突变的发生率接近50%，远高于在初治DLBCL患者中的比例，侧面反映出TP53突变确为R/R DLBCL的预后不良因素；其他6种表观遗传学异常的分子特点也较突出，发生率均超过15%。由于尚不明确细胞免疫治疗（如CAR-T治疗）能否克服这些预后不良的分子特点，我团队对其中接受CAR-T治疗患者的遗传学异常与疗效进行分析。

结果显示，CAR-T治疗能克服大部分细胞遗传学异常导致的预后不良。不同于既往的化疗，CAR-T治疗的疗效和预后受分子异常预后不良因素的影响较小，很多具有在化疗时代被认为不良预后分子异常的患者对CAR-T治疗仍有较好疗效。如果患者在初治阶段被发现携带有分子异常的预后不良因素，并且对化疗的疗效不佳，应尽早转化为细胞免疫治疗（如CAR-T治疗），可能改善其预后。不过，TP53突变对CAR-T治疗的疗效和预后影响还存在争议，我团队还将进一步探索伴有TP53突变患者的后续治疗方案。

医脉通：现有研究显示，CAR-T联合造血干细胞移植能进一步提升R/R NHL及复发难治多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的疗效，能否请您介绍团队在采用CAR-T联合移植治疗R/R NHL与R/R MM所取得的成果？

胡凯教授：既往接受单纯CAR-T治疗后失败的患者，后续治疗比较困难，无论是接受化疗或再次CAR-T治疗均无法达到持久缓解。这部分患者应用CAR-T联合自体造血干细胞移植（ASCT）作为挽救治疗手段取得了一定的疗效，安全性尚可，有望成为这部分患者可选择的有效治疗方式。研究发现，CAR-T联合ASCT具有协同效应。ASCT的强化疗预处理方案造成一过性免疫功能降低的状态，释放更多肿瘤抗原，有助于CAR-T细胞的体内扩增，尽可能降低肿瘤负荷，从而增强免疫治疗的效果。就安全性而言，两者联合既不影响自体造血干细胞植入、未延长粒细胞缺乏的时间、不增加感染风险，也不增加CAR-T治疗的细胞因子释放综合征（CRS）的发生率和相关的毒性。不过，如何筛选出适合这种治疗模式的患者，还需临床上的深入探讨。

对于更难治的血液肿瘤患者，我团队考虑将异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）与异基因CAR-T治疗联合，以改善患者预后。allo-HSCT的强免疫化疗预处理方案，有助于异基因CAR-T细胞的扩增，进一步降低肿瘤负荷，从而降低allo-HSCT后的复发率。初步结果显示，短期的疗效和安全性还不错。需注意的是，接受异基因CAR-T治疗的很多患者在移植后期的免疫缺陷时间可能会延长，如何有效预防感染需进一步探讨及研究。

在复发难治性中枢神经系统B细胞淋巴瘤（R/R CNSBL）患者中，ASCT联合CAR-T作为巩固治疗手段，其疗效与安全性得到了初步验证。研究表明，CAR-T细胞能够进入CNS，对CNS淋巴瘤有效。高剂量的化疗预处理方案有助于CAR-T细胞进入CNS并发挥作用，降低CNS的肿瘤负荷；与此同时，部分患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），我院也积累了一定的ICANS治疗经验，安全性可控。

医脉通：CAR-T治疗近几年来在B细胞NHL的治疗中大放异彩，在T细胞淋巴瘤中同样被寄予厚望，能请您谈谈CAR-T治疗在T细胞淋巴瘤中疗效与安全性吗？

胡凯教授：CAR-T在T细胞淋巴瘤中的应用一直存在技术上的难点。首先，如何从患者外周血中采集到无肿瘤细胞污染的T淋巴细胞制备CAR-T细胞？目前有两种方法：（1）通过化疗，使患者在采集淋巴细胞前达到外周血微小残留病（MRD）阴性；（2）应用供者（异体）T淋巴细胞。其次，如何规避CAR-T细胞体外培养时的自杀现象？目前有多种技术可降低CAR-T细胞本身的CD7表达，来减少培养过程中的“自杀”现象。此外我们也发现较低剂量CD7 CAR-T输注就可以在体内扩增并发挥杀伤肿瘤的作用，因此体外培养时一定程度的“自杀”效应导致的CAR-T细胞培养数量降低，对疗效影响并不大。再者，CD7 CAR-T治疗后的免疫缺陷是限制其治疗的另一重要原因，目前也有一些治疗方法可促进CD7 CAR-T治疗后的免疫重建，完善感染防治策略，逐步改善这一问题。

基于这些技术上的突破，我团队进行了CAR-T治疗在T细胞领域应用的初步探讨，目前的疗效比较理想，CD7 CAR-T在T淋巴母细胞淋巴瘤和CD7阳性的成熟T细胞淋巴瘤中总体缓解率一般不低于B细胞肿瘤。安全性方面，对比在B细胞肿瘤中的应用，CAR-T治疗应用于T细胞肿瘤的CRS和ICANS的发生率相近，但免疫缺陷常见，感染风险增加；血液学毒性更为常见，血细胞下降的程度及降低的时间延长更为突出。在高危T细胞淋巴瘤（如T淋巴母细胞淋巴瘤）患者中，一般通过CD7 CAR-T治疗使患者达到缓解后桥接allo-HSCT，从而重建患者免疫及造血功能。

医脉通：除了临床试验，国内外也开展了大量CAR-T治疗的真实世界研究。能请您分享一些CAR-T治疗在真实世界的应用经验吗？

胡凯教授：总体而言，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，面临的临床问题会更加复杂，精细化管理和个体化治疗也愈发重要。我将从以下4个方面来介绍真实世界中CAR-T治疗亟待解决的临床问题。

（1）CAR-T治疗时机的考虑：目前CAR-T治疗多作为末线的挽救治疗方案。真实世界的应用经验提示，CAR-T治疗对患者的免疫状态有较高要求，前期的多线治疗可能导致患者免疫功能低下，进而影响CAR-T疗效。因此，建议存在高危因素（比如对化疗耐药等）的患者尽早进行CAR-T治疗以改善患者预后。

（2）CAR-T治疗前预处理方案的优化调整：真实世界中存在更多肿瘤负荷较大的患者，肿瘤负荷大可能影响CAR-T治疗的疗效和安全性。因此，对于高肿瘤负荷的患者，建议在衡量预处理方案疗效和毒性的同时，作出相应的优化和调整。

（3）胃肠道受累患者需做好消化道出血的早期防治。由于CAR-T治疗时的免疫反应可能导致消化道出血，严重可威胁生命，应注意消化道出血的防范：①在筛选患者时需警惕是否具有消化道出血的高危因素；②CAR-T治疗前尽量降低消化道的肿瘤负荷；③治疗过程中做好对消化道出血的预防和监测。

（4）放疗时机的探索：既往接受放疗或一些免疫抑制作用较强的药物治疗，可能导致患者淋巴细胞的功能异常，进而影响CAR-T治疗的疗效。因此，合理安排患者接受放疗和CAR-T治疗的时机非常重要。

医脉通：最后请您站在医生的角度，谈谈CAR-T治疗在未来的治疗模式中有什么样的发展前景？

胡凯教授：在DLBCL、T细胞淋巴瘤以及MM领域，已有不少早期临床研究和上市后研究证实了CAR-T治疗的疗效和安全性，CAR-T已经成为一种极具前景的治疗方案，目前多应用于二线或三线治疗失败的血液肿瘤患者，未来CAR-T治疗的治疗线可能会前移。选择合适的CAR-T治疗时机，在治疗过程中对患者进行个性化、精细化、全程化的管理，是临床医生未来主要的临床任务。

目前，CAR-T细胞治疗有两种途径：（1）加入临床试验；（2）应用上市的CAR-T产品。但很多患者受限于入组条件无法加入临床试验，上市的CAR-T产品的费用昂贵，很多患者也难以承担。因此能接受CAR-T治疗的患者并不多。随着未来国内CAR-T治疗的蓬勃发展，更多CAR-T产品逐步上市，CAR-T治疗将惠及更多的血液肿瘤患者。

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胡凯教授

医学博士，主任医师，北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员

中国健康管理协会健康科普专业委员会委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员

北京市医学会血液委员会青年委员

擅长：血液恶性肿瘤的免疫治疗（CAR-T细胞治疗，CIK/NK细胞免疫治疗）；白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤标准化诊断及治疗；自体/异体造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤