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胰岛素是糖尿病治疗的基石，但相比于简单、便利的口服药物，「皮下注射」这一胰岛素当前的主要给药方式存在诸多局限。为了更好的满足临床需求，科研人员在胰岛素「口服剂型」的研发之路上不断前行。

近日，口服胰岛素ORMD-0801最新研究进展于Diabetes, obesity and metabolism期刊发布。在使用口服降糖药但血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中，评估了不同剂量ORMD-0801的有效性和安全性（为期12周），为3期研究铺下了坚实的道路。

口服胰岛素的研发，难在哪里？

1.口服胰岛素研发需要克服的“三座大山”

和注射剂型相似，对于口服胰岛素的研发始于1922年，但至今没有产品上市。研发难点主要在于人体内存在的物理屏障、化学屏障及酶作用屏障组成的“三座大山”，影响了药物的吸收性和稳定性，使口服剂型难以充分发挥治疗作用。

➤物理屏障：肠上皮结构及功能对胰岛素吸收有阻碍作用，会抑制胰岛素的渗透/吸收；

➤化学屏障：pH等内环境可影响胰岛素结构的稳定性及作用；

➤酶作用屏障：蛋白酶可降解胰岛素，导致其生物利用度低。

图1 口服胰岛素面临的屏障

2.“三条道路”突破壁垒

为了突破上述生物学壁垒，近年来科研人员积极探索，取得了一定的进展，确定了克服研发障碍的三个新策略：1.增强通透率；2.药物修饰；3.机械运输。

「增强通透率」策略的典型代表——口服胰岛素ORMD-0801

ORMD-0801是一种口服重组人胰岛素肠溶胶囊制剂，可通过抑制小肠蛋白质的水解作用和改善多肽通过肠道上皮内壁的能力使得胰岛素进入体循环。

本项研究中，373名受试者（接受二甲双胍或联合口服治疗HbA1c≥7.5%的T2DM患者）被随机分为药物治疗组或安慰剂组（男性占比约60%，年龄约56岁，HbA1c为8.5%~9.8%）。随机接受ORMD-0801 8 mg（QD、BID）或16 mg（QD、BID）或32 mg（QD、BID、TID）治疗，为期12周。

ORMD-0801的降糖疗效如何？“睡前服用8mg”效果佳

与安慰剂相比，在第12周时，大多数剂量组实现了HbA1c的明显降低。ORMD-0801 8 mg QD或BID给药组HbA1c降低幅度更大，分别为0.81%和0.82%。通过CGM测量的空腹血糖和其他血糖参数的降低效果与HbA1c的降低相似。本研究支持将“睡前服用8mg，每天一次”这一剂量作为3期研究最有效的给药方案。

图2 随着ORMD-0801剂量的增加，第12周时HbA1c的变化（安慰剂调整后）

ORMD-0801的安全性如何？

ORMD-0801组和安慰剂治疗组受试者的不良事件和严重不良事件的总体发生率相似，所有剂量组的药物相关不良反应发生率均<5%，与安慰剂无明显差异，大多为轻度或中度。

不良反应：最常见的不良反应为感染，其次是胃肠道疾病（主要为腹泻、腹痛，安慰剂组为3.7%，药物治疗组为4.4%-6.7%）。低血糖事件：在试验剂量下，与安慰剂相比，ORMD-0801未增加低血糖事件发生率。

本文小结

这项2期研究旨在确定ORMD-0801的最佳剂量和方案，以降低接受二甲双胍单药（或与其他口服降糖剂联合使用）治疗血糖控制仍然不佳T2DM患者的HbA1c。

结果表明，ORMD-0801在8 mg QD至32 mg BID的大多数剂量范围内，能够令HbA1c显著降低，而不会明显增加低血糖或体重增加风险，安全且和耐受性良好。

总的来说，基于主要和次要疗效结果，本研究支持将“睡前服用8mg”这一剂量作为3期研究最有效的给药方案，目前两项3期试验正在中。如果这些初步发现被3期试验证实，ORMD-0801很有希望将成为T2DM治疗的早期口服选择。

医脉通编译整理自：Eldor R, Francis BH, Fleming A, et al. Oral Insulin （ORMD-0801） in Type 2 Diabetes Mellitus: Dose-Finding 12-Week Randomized Placebo-Controlled Study[J].Diabetes, obesity and metabolism. 2022 Oct 24.DOI: 10.1111/dom.14901, PMID:36281496