伊布替尼（Ibrutinib）是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已广泛用于复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的治疗。一项Ⅱ期临床研究评估了伊布替尼单药作为MCL患者挽救性治疗的疗效和细胞毒性，研究结果显示：总缓解率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为21%，随访27个月显示疗效持久且安全性良好。伊布替尼已于2017年8月在中国获批用于治疗既往治疗线数≥1的MCL患者。但伊布替尼单药治疗仍存在局限性，包括CR率低、无进展生存期（PFS）短以及存在耐药的可能。多项研究评估了伊布替尼与利妥昔单抗、来那度胺或维奈克拉联合治疗R/R MCL患者的疗效，结果显示CR率为40%-70%。目前，这两种治疗方案在中国R/R MCL患者中的实际疗效和安全性尚不清楚。基于此，中国13家医疗中心共同参与进行了一项全国、多中心的回顾性研究，旨在探究中国R/R MCL患者接受伊布替尼单药治疗和以伊布替尼为基础的联合治疗这两种治疗方案的疗效和安全性。医脉通将主要内容整理如下。

研究方法

本研究纳入2017年8月至2020年12月期间开始接受伊布替尼单药或基于伊布替尼的联合治疗的成年R/R MCL患者。纳入标准：（1）根据2016年世界卫生组织淋巴瘤分类，经病理学诊断为MCL；（2）年龄≥18岁；（3）复发或对最新治疗方案无效；（4）接受伊布替尼单药或联合治疗。根据患者的治疗方案将其分为伊布替尼单药治疗组和伊布替尼联合治疗组：单药治疗组患者采用伊布替尼治疗直到疾病进展、出现不可耐受的毒性或医生/患者选择；联合治疗组患者接受以伊布替尼为主的联合治疗4-8个疗程，至少达到疾病稳定（SD）的患者可接受维持治疗，在治疗过程中出现疾病进展的患者可接受下一线治疗。根据2014年卢加诺标准评估患者对伊布替尼的治疗反应。评估指标包括：客观缓解率（ORR）、CR率、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、PFS总生存期（OS）、停用伊布替尼的原因以及治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率。

研究结果

临床特征

本研究共纳入121例R/R MCL患者，其中单药治疗组68例，联合治疗组53例。联合治疗组≥60岁患者比例低于单药治疗组（P=0.033）。两组间其他基线特征无统计学差异（表1）。

表1

治疗方案及疗效评估

联合治疗组中有45例患者（84.9%）接受无化疗方案治疗。伊布替尼+利妥昔单抗（IR）为最常见的联合治疗方案（32/53，60.4%），其次为伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺（IR2）方案（10/53，18.9%）。联合治疗期间，8例患者发生疾病进展，其余45例患者在4-8个疗程治疗后至少达到了SD，没有发生疾病进展；91.1%（41/45）的患者接受了维持治疗。121例患者的最佳ORR为71.1%，CR率为28.1%，部分缓解（PR）率为43.0%。联合治疗组ORR和CR率显著高于单药治疗组（ORR，84.9% vs 60.3%，P=0.003；CR率，43.4% vs 16.2%，P<0.001）。联合治疗组中采用无化疗方案的患者ORR和CR率分别为84.4%和44.4%。

单药治疗组和联合治疗组的中位TTR分别为6.3个月（95% CI，4.6-8.1个月）和2.6个月（95% CI，2.4-3.5个月）（图1）。对治疗有反应的86例患者中，单药治疗组的中位DOR为14.8个月（95% CI，11.2-22.7个月），联合治疗组中位DOR未达到（图2）。两组间TTR和DOR差异具有统计学意义（TTR，P＜0.001；DOR，P=0.008）。

图1

图2

生存分析

中位随访20.5个月（95% CI，18.3-22.6个月），所有患者的预估中位PFS为21.7个月（95% CI，15.2-26.6个月），1年和2年PFS率分别为70.7%和39.5%。中位OS为37.6个月，1年和2年OS率分别为86.9%和64.2%。联合治疗组的PFS较单药治疗组更长（30.8[95% CI，23.5- NE] vs 18.5[12.1-21.8]；HR，0.53 [95% CI，0.30-0.93]；P=0.025）（图3）。

图3

与单药治疗组相比，联合治疗组OS未改善（中位OS未达到[95% CI，20.6-NE] vs 28.2个月[95%CI，21.5-NE]；HR，0.77[95% CI，0.39-1.55]；P=0.430）（图4）。

图4

根据基线特征评估联合治疗与单药治疗患者在不同亚组中的PFS获益，在男性患者、非难治性疾病、Ki67＜30%、既往接受治疗线数=1、非母细胞亚型和结外受累部位＜2的患者中观察到显著的PFS获益（图5）。

图5

安全性

最后一次随访中，67例患者停止了基于伊布替尼的治疗，主要原因为疾病进展（50/67，74.6%）。伊布替尼停药的其他原因包括：治疗副作用（9/67，13.4%；肺部感染2例，出血3例，继发肿瘤3例，室性早搏和心悸1例）、患者或医生选择（4/67，6.0%）、非MCL相关死亡（1/67，1.5%）和不明原因（3/67，4.5%）。

联合治疗组中性粒细胞减少发生率显著高于单药治疗组（32.0% vs 12.7%，P=0.017）。15例患者心电图检测异常，其中2例显示房颤，其余包括11例房性期前收缩，2例室性早搏。4例患者发生大出血，中枢神经系统出血1例，3级消化道出血1例，3级皮下出血1例。

突变分析

在21例可用肿瘤样本中通过NGS检测了446个白血病和淋巴瘤相关基因，发现错义突变是基因突变的主要类型。突变频率最高的4个基因分别为ATM（13/21,61.9%）、KMT2D（8/21,38.1%）、NSD2（6/21,28.6%）和SMARCA4（5/21,23.8%）。

研究结论

这项多中心回顾性研究表明，基于伊布替尼的联合治疗方案疗效可能优于伊布替尼单药治疗方案，且两者安全性相当。基于伊布替尼的联合治疗可作为R/R MCL患者的首选治疗方案之一。

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