当地时间1月19日-21日，2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山拉开帷幕。本次会议将讨论消化系统肿瘤领域最具创新性的科学进展。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。本次ASCO GI会议上在胃癌靶向治疗领域也有多项研究发布。

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SPOTLIGHT研究：zolbetuximab+mFOLFOX6作为claudin-182+（CLDN18.2+）/HER2−局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗

对于局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者而言，现有治疗选择十分有限。CLDN18.2是一种在正常胃细胞中发现的跨膜蛋白。临床前研究表明，CLDN18.2也在胃癌中表达，并且随着胃癌的发展，CLDN18.2可能会发生异常高表达并成为靶向治疗的靶点。本次ASCO GI会议上，III期SPOTLIGHT重磅揭晓，进一步证明了CLDN18.2作为一种新型生物标志物在胃癌和胃食管交界处腺癌中的作用。

研究背景

HER2−转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者的一线治疗通常选择化疗和免疫治疗，但仍存在未满足的治疗需求。CLDN18.2 在正常胃粘膜细胞中表达，并保留在转移性胃癌和胃食管交界处腺癌细胞中。在 FAST 研究中，靶向 CLDN18.2 的 zolbetuximab 联合化疗可延长局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者的生存期（OS）。SPOTLIGHT (NCT03504397) 是一项全球、多中心、双盲、随机的III期试验，旨在评估zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合用药方案）对比安慰剂联合mFOLFOX6 一线治疗CLDN18.2+/ HER2−的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌的有效性和安全性。

研究方法

既往未经治疗的 CLDN18.2+（IHC 检测 ≥75% 肿瘤细胞中度至强膜染色）/HER2-局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者，以 1:1 的比例随机分配接受mFOLFOX6+安慰剂(n = 275)或静脉注射zolbetuximab（第一周期第1天接受800mg/m2，然后在第一周期第22天接受600mg/m2，此后每42天周期的第1天和第22天接受600mg/m2）；没有进展的患者继续使用 zolbetuximab 或安慰剂+ 亚叶酸和 5-FU（根据研究者的判断）>4 个周期，直到疾病进展或达到停药标准。主要终点是 IRC根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

该研究共纳入565例患者，以 1:1 的比例随机分配接受 zolbetuximab + mFOLFOX6 (N = 283) 或安慰剂 + mFOLFOX6 (N = 282)治疗。该项研究达到了主要终点，即与安慰剂+ mFOLFOX6相比，接受zolbetuximab+ mFOLFOX6治疗的患者的PFS具有统计学意义的显著改善（10.61个月vs 8.67个月，HR 0.751，P = 0.0066）。

此外，次要终点OS 也得到了显著改善（18.23个月 vs 15.54 个月，HR 0.750，P = 0.0053，< 0.0135 作为界限）。

两个治疗组之间的 ORR 相似。

zolbetuximab + mFOLFOX6 最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是恶心（zolbetuximab vs 安慰剂组为82.4% vs 60.8%）、呕吐（67.4% vs 35.6%）和食欲下降（47.0% vs 33.5%）；两组严重 TEAE 的发生率相似（44.8% vs 43.5%）。

研究结论

靶向 CLDN18.2的zolbetuximab联合 mFOLFOX6 一线治疗CLDN18.2+/ HER2-的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌，在PFS和OS方面都实现了统计学意义的显著提升。TEAE 与之前的研究一致。Zolbetuximab + mFOLFOX6 可能是这类患者的治疗新选择。

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INTEGRATEIIa：瑞戈非尼对比安慰剂治疗难治性晚期胃食管癌（AGOC）的随机、双盲、III期研究——由澳大利亚胃肠试验组（AGITG）领导的研究

研究背景

AGOC二线治疗后的选择有限。瑞戈非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在II期INTEGRATE随机试验中，瑞戈非尼组的无进展生存期PFS较安慰剂组均明显延长(JCO2016，43(23):2728-2735)。INTEGRATEIIa研究旨在评估瑞戈非尼是否能够改善OS。

研究方法

这项随机、双盲、III期研究比较了瑞戈非尼+最佳支持治疗(BSC)与安慰剂+BSC在AGOC患者中的疗效，入组患者按2:1随机分组，根据肿瘤位置（胃食管交界处与胃）、地理区域（亚洲与世界其他地区）、既往是否接收VEGF抑制剂（是/否）进行分层。入组标准为经组织学/细胞学证实的AGOC、可评估的转移性/局部晚期疾病、≥2种既往铂类药物+氟嘧啶治疗失败/不耐受。主要研究终点为整体研究人群的OS，亚洲人群的OS是一个关键的次要终点。其他次要终点包括PFS、ORR、安全性和生活质量。

研究结果

该研究纳入了来自5个国家/地区的251例患者（10月16日至9月21日），其中157例来自亚洲（韩国、台湾、日本）；瑞戈非尼组169例，安慰剂组82例。在发生238次事件后，在整个研究人群中瑞戈非尼组和安慰剂组的中位OS分别为4.5个月和4.0个月（HR0.70，95%CI：0.53-0.92；p=0.011），12个月OS率分别为为19%和6%，中位PFS分别为1.8个月和1.6个月（HR=0.53，95%CI：0.40-0.70；p<0.0001）。在预先计划的多重性调整后，各地区（亚洲与非亚洲）或其他预先指定的亚组之间没有统计学上的显著差异。汇总分析显示瑞戈非尼组和安慰剂组的中位OS分别为5.0个月和4.1个月（HR0.70，95%CI：0.56-0.87；p=0.001）。瑞戈非尼的安全性与之前报道的一致。

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研究结论

与安慰剂相比，瑞戈非尼提高晚期难治性胃食管癌的生存率，为这类患者提供了一种新的治疗选择。为后续联合研究的开展奠定了基础。INTEGRATEIIb是一项正在进行的国际随机III期试验，在接受过治疗的AGOC患者中比较瑞戈非尼联合纳入利尤单抗与标准化疗的疗效和安全性(NCT0487936)。

参考文献：

1.Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study.2023 ASCO GI.Abstract .LBA292.

2.INTEGRATE IIa: A randomised, double-blind, phase III study of regorafenib versus placebo in refractory advanced gastro-oesophageal cancer (AGOC)—A study led by the Australasian Gastro-intestinal Trials Group (AGITG).2023 ASCO GI.Abstract .LBA294.