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NCCN的AML专家组每年聚集一次更新急性髓系白血病（AML）成人患者的诊断和治疗建议。这些建议是基于对最近发表的导致治疗显著改善或出现可能有诊断价值的生物因子新信息的临床试验的综述。最近几年取得的最大进步是APL患者的治疗，它作为理解疾病生物学怎样诱导治疗的典范。（指南全文）

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【APL患者的诱导治疗】

APL治疗策略的演变是以临床观察和设计合理的临床试验为基础的，它代表了现代血液学的传奇之一。中国上海研究组进行的一项早期研究报道了单药ATRA的CR率为85%。第一个北美合作组研究证实单药ATRA的CR率为70%，这与阿糖胞苷和柔红霉素的传统剂量达到的CR率相同。一些大型合作小组试验证实，ATRA联合蒽环类药物（加或不加阿糖胞苷）作为诱导疗法，其CR率为90%。使用以ATRA为基础的诱导疗法，随后使用包含ATRA和蒽环类药物或阿糖胞苷和蒽环类药物作为巩固疗法，80%以上的患者可以痊愈。最近，ATRA联合三氧化二砷治疗APL也可达到良好效果。风险分层是治疗APL的一个重要考虑因素。低危或中危疾病（WBC计数≤10,000/mcL）患者较高危疾病（WBC计数>10,000/mcL）患者使用低强度巩固疗法治疗。

法国APL试验比较了ATRA疗法之后进行化疗法（阿糖胞苷和柔红霉素）和ATRA加化疗法的疗效。两组的CR率都是92%，但是ATRA加化疗法组2年的复发率为6%，而另一组复发率为16%。

在意大利GIMEMA试验和西班牙PETHEMA 99 LPA试验中，诱导疗法降低至ATRA加去甲氧基柔红霉素，其CR率分别为89%和95%，因此产生了在APL诱导疗法中是否需要使用阿糖胞苷的疑问。在这些试验中，诱导治疗之后，51%-61%的评估患者达到PML-RARA的PCR阴性状态；巩固治疗之后，93%-98%患者达到PCR阴性。两项试验的2年EFS都为79%。PETHEMA99试验2年OS为82%。通常，WBC计数高的患者患有以诱导期死亡率高和复发率增加为基础的高危疾病。

根据PETHEMA99 LPA试验的结果，Sanz等人设计了一项以目前的WBC和血小板计数为基础的风险分层研究。在这项研究中，诱导疗法（ATRA和去甲氧基柔红霉素）保持不变，但是所有低危患者（WBC≤10,000/mcL，血小板>40,000/mcL）在巩固治疗的1-3疗程接受ATRA治疗。试验的CR率为90%，治疗失败的原因大多是因为出血，感染或变异综合症。

诱导期间死亡的预测因素是WBC>10,000/mcL，年龄>60岁，肌酐酸≥1.4和男性。2006年，Ades等人报道了法国 APL 2000试验的结果，试验患者年龄<60岁，且WBC<10,000/mcL，患者随机接受ATRA（45 mg/m²）和柔红霉素（60mg/m²/天，共3天）诱导疗法加或不加阿糖胞苷（200mg/m²/天，共7天）。诱导治疗中接受阿糖胞苷的患者在巩固治疗中也接受阿糖胞苷。WBC>10,000/mcL或年龄>60岁的患者接受阿糖胞苷。两个随机组的CR率相似（接受阿糖胞苷的为99%，未接受阿糖胞苷的为94%），而接受阿糖胞苷的患者2年复发累积发生率（接受阿糖胞苷的为5%，未接受阿糖胞苷的为16%）较低，EFS率（接受阿糖胞苷的为93%，未接受阿糖胞苷的为77%）改善。接受阿糖胞苷的患者2年OS率为98%，未接受阿糖胞苷的为90%。对于WBC>10,000/mcL的患者，年龄<60岁的患者CR率为97%，2年EFS率为89%，而年龄>60岁的患者2年EFS率为79%。

PETHEMA 99试验和法国APL2000试验中<65岁患者的结果联合分析显示WBC<10,000/mcL的患者，CR率相似，但是PETHEMA99试验3年的复发率较低，此项试验在诱导疗法中使用ATRA加去甲氧基柔红霉素，没有加阿糖胞苷（巩固治疗中使用ATRA），而APL2000试验使用包含阿糖胞苷的疗法（4%vs. 14%；P= 0.03）。但是，对于WBC>10,000/mcL的患者，包含阿糖胞苷的策略可导致较高的CR率（95%vs. 84%；P= 0.018），改善3年的OS率（91.5%vs. 81%；P= 0.026）。第二个美国合作小组试验也是使用ATRA（45 mg/m²），柔红霉素（50 mg/m²/天，共4天）和阿糖胞苷（200 mg/m²/天，共7天），达到了类似的初始CR率——90%。这项试验的巩固疗法在ATO的两个疗程方面不同，是在诱导之后进行的，而且是在蒽环类药物最后2个疗程之前。

ATO是APL细胞凋亡的有效促进剂。2004年，Shen等人首次发表了单药ATRA；单药ATO；或两药联合的结果。三个治疗组的CR率超过了90%，两药联合组的PML/RARA融合转录下降明显。与另外两个单药治疗组相比，联合组的血液学反应更加迅速，RFS得到改善（中位随访18个月之后）。随后，Estey等人使用类似的ATRA和ATO组合治疗低危/中危APL患者。使用ATRA和ATO联合吉妥珠单抗和奥佐米星（GO）（9mg/m²，诱导治疗的第1天）治疗高危患者。这项研究（N=82）的最后报道中，所有患者的CR率为92%（低危患者95%，高危患者81%），3年OS率为85%。

作者认为ATRA联合ATO，加或不加GO，可能会成为治疗性诊断APL的传统化疗法的替代疗法。2010年10月，制造商停止生产GO之后，这种药物在美国不再具有商业有效性。GO是唯一一个用于同情性用药的药物，但是这对耗尽其它治疗选择的APL患者来说是一种有效替代疗法。但是，临床医生应当意识到可能发生的包括肝窦阻塞综合征的不良反应。

来自澳大利亚/新西兰的II期研究评估了ATRA加去甲氧基柔红霉素诱导疗法中加入ATO治疗未经治疗的APL患者的疗效（N=124，中位年龄44岁）。患者接受一个疗程的诱导疗法（ATRA[45 mg/m²，第1-36天，分剂量]，年龄调整的去甲氧基柔红霉素[6-12mg/m²，第2,4,6,8天]，ATO[0.15mg/kg，第9-36天，2输注2小时]）。不管初始WBC计数是多少，所有患者接受强的松作为变异综合症的预防法。

诱导期间最常见的3/4级非血液学不良反应包括感染（76%；包括发热性嗜中性粒细胞减少症），肝毒性（44%），胃肠毒性（28%），代谢异常（16%），QTc间隔延长（14%）；14%的患者发生3/4级变异综合症。诱导期间达到CR的患者接受2个疗程的ATRA加ATO巩固疗法。维持疗法持续2年，3个月为一疗程，共8个疗程，使用ATRA，口服甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤作为维持疗法。3/4级不良反应主要发生于诱导期（如上所述）；巩固期（第1疗程）最常见的3/4级不良反应包括感染（19%）和肝脏毒性（12%），巩固期未发生死亡事件。诱导之后的血液学CR是95%；3%的患者发生早期死亡。2年的DFS和无治疗失败生存率分别为97.5%和88%。2年的OD率为93%。

最近意大利-德国合作小组进行的一项III期随机试验，比较了ATRA联合ATO作为诱导疗法和AIDA疗法治疗新诊断的低危或中危APL患者的疗效（N=162；APL0406研究）。A组患者每天接受ATRA（45 mg/m²）加ATO（0.15 mg/kg）直到CR，随后每周接受5天ATO，共4周，8周为一疗程，共4个疗程，每天接受ATRA，共2周，4周为一疗程，共7个疗程。B组患者接受标准AIDA诱导，随后接受3个疗程的以蒽环霉素联合ATRA的巩固疗法，之后进行包含低剂量化疗法和ATRA的维持疗法。另外，所有患者接受强的松（0.5mg/kg/天，从诱导的第1天至诱导结束）作为变异综合症的预防法。主要终点是2年EFS率。评估的患者（n=156）中，A组和B组的CR率无差异（100%vs. 95%）。

中位随访34.4个月，A组的2年的EFS率明显高于B组（97% vs. 86%；非劣效性P < 0.001；优越性P = 0.02）。A组的2年OS率也明显高于B组（99% vs. 91%；P = 0.02）。诱导期间，B组有4名患者死亡（2名是因为变异综合症死亡）。巩固期间，A组的1名患者和B组的3名患者死亡。3/4级嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症持续15天，而诱导期间和巩固期间，B组比A组的发生率高。3/4级肝脏毒性也是A组发生较频繁（63%vs. 6%；P< 0.001）.这项随机研究显示了ATRA/ATO疗法相对于AIDA的非劣效性，这可能允许在非高危APL患者的初始疗法中去除化疗法。

以上讨论的4种诱导疗法都预后良好。这些疗法为：ATRA加ATO（高危患者应加去甲氧基柔红霉素）；ATRA加柔红霉素（50mg/m²/天，共4天）加阿糖胞苷；ATRA加柔红霉素（60mg/m²/天，共3天）加阿糖胞苷；ATRA加去甲氧基柔红霉素（AIDA）。疗法选择受风险组，年龄和心血管风险的影响。

NCCN的AML专家组建议根据临床试验建立的疗法之一治疗APL患者；重要的是，患者应在治疗的各个阶段使用持续一种疗法，不能将一个试验的诱导疗法和另一个试验的巩固疗法混合使用。随着治疗方法的改进，专家强调从正式成立的治疗中心接受治疗对监测和治疗不良反应的重要性，不考虑风险分层。指南中的建议在以下情况不能使用：1）诊断时使用WBC计数（以10,000/mcL为断点）分层；2）患者对蒽环霉素耐受。

对于低危或中危患者（WBC计数≤10,000/mcL），专家建议初始诱导疗法用ATRA加ATO（种类1）；ATRA加去甲氧基柔红霉素（种类1）；ATRA加柔红霉素和阿糖胞苷；或纳入临床试验。

对于高危（WBC计数>10,000/mcL）患者，NCCN专家曾经建议使用包含阿糖胞苷和ATRA加柔红霉素的疗法优于ATRA加去甲氧基柔红霉素，因为前者的CR和3年OS较高。为了改善患者预后，PETHEMA99 LPA99试验和GIMEMAAIDA-0493研究被修改为在诱导或巩固治疗中使用包含ATRA联合阿糖胞苷的疗法。两项研究的预后改善表明了ATRA加阿糖胞苷而不加蒽环霉素疗法的优越累积疗效。不像其它疗法，APML4试验在诱导期间不使用阿糖胞苷。根据这些新的研究，专家建议使用以下初始诱导疗法：ATRA加柔红霉素和阿糖胞苷；ATRA加去甲氧基柔红霉素；ATRA加去甲氧基柔红霉素和ATO；或纳入临床试验。

变异综合症的突然发病和并发症的严重性导致地塞米松的提前频繁使用，因为没有生物标记可以预测这种进展。专家建议用皮质类固醇预防法来预防WBC>10,000/mcL患者（或不考虑WBC计数，接受ATRA和ATO诱导治疗的患者）的变异综合症。如果患者正在接受由Lo-Coco等人或Iland等人规定的 ATRA和ATO治疗，通常优先选择地塞米松，强的松是保持与实验设计一致的类固醇选择。

尽管使用了强的松预防法，但是Lo-Coco或Iland疗法中发生变异综合症的患者应中止强的松治疗，用地塞米松代替。专家建议使用预防药皮质类固醇，但是必须承认并不是所有患者都需要皮质类固醇。一些机构可能支持低阈皮质类固醇，而不是不使用预防药。直到很多研究强调这个问题，才开始寻找可选择策略的一致性。对于不能耐受蒽环霉素的高危APL患者，指南列出了使用ATRA加ATO作为选择方案的诱导和巩固疗法。

医脉通编译自：NCCN Guidelines Version 1.2015 Acute Myeloid Leukemia