血脂异常是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的重要危险因素。近年来，在预防和治疗心血管疾病的降脂疗法方面取得了重大进展。本文回顾了近期6种非他汀类降脂疗法的相关临床试验以及对心血管疾病的影响。

Bempedoic acid

Bempedoic acid是一种口服胆固醇生物合成抑制剂，通过抑制三磷酸柠檬酸腺苷裂解酶（ACLY），对胆固醇生物合成途径起作用。Bempedoic acid是一种前体药，由长链酰基辅酶A合成酶-1（ACSVL-1）代谢为活性形式，存在于肝细胞中，但不存在于骨骼肌中。

随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验CLEAR Wisdom（n=779）和CLEAR Harmony（n=2230）试验，评估了Bempedoic acid在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者（无论有无杂合性家族性高胆固醇血症[HeFH]）中的安全性和有效性。CLEAR Wisdom试验结果显示，与安慰剂相比，Bempedoic acid组患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低18.1%，载脂蛋白B（ApoB）降低11.9%，超敏C反应蛋白（hsCRP）降低21.5%。CLEAR Harmony试验中，与安慰剂相比，Bempedoic acid组患者LDL-C降低15.1%，ApoB和hsCRP分别降低9.3%和18.7%。

基于这两项试验，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Bempedoic acid作为HeFH或ASCVD患者除饮食和最大可耐受他汀类药物治疗之外的辅助治疗药物。

一项在因ASCVD、HeFH或多种CVD危险因素而具有高心血管风险的成年患者中进行的Ⅲ期研究显示，与Bempedoic acid、依折麦布或安慰剂单药治疗相比，应用Bempedoic acid（180 mg/天）联合依折麦布（10 mg）的固定剂量，患者LDL-C降低36.2%。

FDA批准固定剂量组合Bempedoic acid（180 mg）和依折麦布（10 mg）每天一次，作为饮食和最大耐受他汀类药物治疗的辅助治疗，用于HeFH或ASCVD需要进一步降低LDL-C成人患者。

Ⅲ期临床试验CLEAR Serenity和CLEAR Tranquility，研究了Bempedoic acid在他汀类药物不耐受人群中的疗效。CLEAR Serenity试验显示，与安慰剂相比，Bempedoic acid组患者LDL-C降低26%，肌痛的发生率较低（4.7% vs 7.2%）。CLEAR Tranquility试验还评估了他汀类药物不耐受患者Bempedoic acid的耐受性，发现Bempedoic acid和安慰剂组在肌肉相关不良事件方面没有差异。

心血管结局试验CLEAR Outcomes，纳入14014例有心血管疾病事件史或心血管高风险、LDL-C水平升高并且对至少两种他汀表现出不耐受的患者。Top-Line结果显示，接受Bempedoic Acid治疗的患者复合心血管终点的风险显著降低。该试验结果将在2023年美国心脏病学会（ACC）科学年会上公布。

表1 Bempedoic acid相关临床试验

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Inclisiran

Inclisiran是一种靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）双链的小干扰RNA（siRNA）。inclisiran进入肝细胞后，与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链介导下与PCSK9 mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。PCSK9减少使得肝细胞表面LDL受体的表达增加，进而降低血浆LDL-C水平。

2021年12月，Inclisiran获FDA批准，用于尽管服用最大剂量他汀类药物但仍需要进一步降低LDL-C水平的ASCVD或HeFH患者。

随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验ORION-10和ORION-11，评估了3178例ASCVD患者中Inclisiran的安全性和有效性。ORION-10试验中，Incisiran使患者LDL-C降低了52.3%，在ORION-11试验中降低49.9%。在HeFH患者中进行的III期试验ORION-9试验显示，在第510天时，Incisiran与安慰剂的LDL-C组间差异为47.9%。

心血管终点试验ORION-4试验和在纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中进行的ORION-5试验仍在进行中。

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表2 Incisiran相关临床试验

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Evinacumab

Evinacumab是一种完全人源化的单克隆抗体，可结合并抑制血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）。ANGPTL3主要存在于肝脏，可以抑制参与脂蛋白代谢的主要酶——脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，促进LDL形成上游的极低密度脂蛋白（VLDL）的加工和清除。Evinacumab不依赖LDL受体降低LDL-C水平。

2021年FDA批准Evinacumab作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物，用于治疗≥12岁儿童和成人HoFH患者。

多种心、双盲、Ⅲ期、安慰剂对照试验ELIPSE HoFH试验显示，与安慰剂相比，Evinacumab组LDL-C水平较基线降低47.1%（组间差异为49%），甘油三酯（TG）较基线降低55%（vs 4.6%），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较基线降低29.6%（组间差异为30.4%）。Evinacumab耐受性良好。

后续进行的开放标签、Ⅲ期试验评估了Evinacumab在成人和青少年HoFH患者中的长期安全性和疗效。结果显示，从基线到第24周，所有患者的平均LDL-C降低43.7%，在成人和青少年患者中没有差异。

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Pemafibrate

接受降脂治疗患者的残余心血管风险在心血管疾病研究中越来越受关注。在识别残余风险时，富含TG的残余脂蛋白对动脉粥样硬化的影响非常重要。轻度至中度高甘油三酯血症在胰岛素抵抗状态下很常见，流行病学研究表明，高甘油三酯血症与心血管事件风险增加相关。

PROMINENT试验评估了Pemafibrate降低高甘油三酯血症和糖尿病患者的TG，是否会减少心血管事件。结果显示，Pemafibrate可使TG、VLDL-C、残余胆固醇和ApoCⅢ降低20%-30%，但未降低心血管事件的发生和死亡风险。

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海洋Omega-3脂肪酸

二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是鱼类中发现的主要Omega-3脂肪酸。Icosapent ethyl是一种高纯度且稳定的二十碳五烯酸乙酯，可降低TG水平，还可能具有抗炎、抗氧化、稳定斑块和细胞膜的作用。

JELIS试验（n=18645）结果显示，与单独使用他汀类药物相比，接受EPA联合他汀类药物治疗的患者，发生重大冠状动脉事件的风险降低19%。

2019年发表的Icosapent ethyl减少心血管事件的重磅临床试验——REDUCE-IT试验，纳入了8179例TG为135-500mg/dL、LDL-C为40-100mg/dL且有ASCVD和糖尿病病史的患者，并随机接受Icosapent ethyl和安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，Icosapent ethyl可显著降低首次发生主要心血管不良事件（MACE）的相对风险25%。

另外，EVAPORATE试验结果显示，在18个月时，IPE显著减少了17%预设的主要研究终点，即斑块体积；而安慰剂组斑块体积较基线时增加109%（P=0.0061）。CHERRY试验评估了EPA和匹伐他汀联合治疗冠状动脉斑块消退及EPA对斑块体积的影响。结果显示，与他汀单药治疗相比，EPA联合他汀治疗的临床斑块消退率更高（48% vs 25%，P＜0.001）。

与以上阳性结果相反，STRENGTH试验结果显示，在高心血管风险和致动脉粥样硬化性血脂异常患者中，与安慰剂（玉米油）相比，Omega-3脂肪酸制剂并未降低心血管事件风险。另一项随机、安慰剂对照试验VITAL试验，采用2x2析因设计，在≥50岁男性和≥55岁女性患者中，使用维生素D3（2000 IU/天）和海洋Omega-3脂肪酸（1g/天）作为CVD和癌症的一级预防。结果显示，与安慰剂相比，补充Omega-3脂肪酸并没有降低主要心血管事件或癌症的发生率。

Omega-3脂肪酸试验结果的差异一直存在争议，尤其是研究设计相似的REDUCE-IT试验和STRENGTH研究之间的差异。

2021年发表了一项针对EPA和DHA的心血管结果临床试验的荟萃分析（n=149359），共纳入42项试验，其中包括STRENGTH试验。结果显示，根据现有证据，使用EPA和DHA后，致命MI（35%）、MI（13%）、冠心病事件发生率和死亡率（均为9%）均显著降低。

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脂蛋白(a) [Lp(a)]

荟萃分析、孟德尔随机研究以及全基因组关联研究均提示，Lp(a)升高与心血管风险增加显著相关。来自PCSK9抑制剂试验FOURIER的分析显示，在二级预防患者中，较高水平的Lp(a)与CVD风险增加相关。

反义寡核苷酸（ASO）药物Pelacarsen通过抑制Apo(a)的合成，从而降低Lp(a)水平。2020年发表的一项大型多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验，评估了ASO药物AKCEA-APO(a)-LRx（后更名Pelacarsen）降低Lp(a)的疗效。患者随机接受APO(a)-LRx（剂量20mg/4周、40mg/4周、60mg/4周、20mg/2周或20mg/周）或安慰剂治疗。结果显示，APO(a)-LRx呈剂量依赖性降低Lp(a)。

目前正在进行的大型关键性、多中心、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期Lp(a) HORIZON试验，是全球首个针对Lp(a)升高患者心血管终点试验，预计在2025年完成。

结语

近年来，除传统他汀类药物治疗外，各种新型降脂疗法在心血管疾病和复杂的遗传性血脂疾病方面为血脂异常患者提供了更多选择，包括Bempedoic acid、Inclisiran、Evinacumab、Icosapent ethyl、Pelacarsen等。

新型治疗方法解决了依从性、不良反应和新药物靶点的挑战。期待未来在心血管疾病的预防和治疗方面有更多选择。

医脉通编译自：

Parham JS, Goldberg AC. Review of recent clinical trials and their impact on the treatment of hypercholesterolemia. Prog Cardiovasc Dis. 2022 Nov-Dec;75:90-96. doi: 10.1016/j.pcad.2022.11.011. Epub 2022 Nov 16.