前言 2023年12月1日-3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）在新加坡盛大召开。作为亚太地区讨论肿瘤学领域最新数据和突破的领先平台，本次ESMO ASIA大会大咖云集，共享肿瘤学最新前沿进展和临床诊疗经验。

有着“魔法子弹”之称的抗体偶联药物（ADC）在肺癌领域的探索依然是此次大会的热点议题。其中，DESTINY-Lung 02（以下简称“DL-02”）研究的亚洲亚组分析数据公布，评估了德曲妥珠单抗治疗人类表皮生长因子受体2（HER2, ERBB2）突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，为德曲妥珠单抗在亚洲人群中的应用提供了更多参考依据。

医脉通特邀临沂市肿瘤医院石建华教授对DL-02研究的亚洲亚组数据进行解读与点评，分享对HER2突变NSCLC治疗未来发展的期待和展望。

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专家简介

屡登国际顶级学术舞台
DL-02研究力证德曲妥珠单抗强劲实力

德曲妥珠单抗是肺癌领域首个获批的HER2靶向疗法，今年9月，DL-02主要研究结果在世界肺癌大会（WCLC）上以口头汇报的形式重磅公布¹，并同步发表于国际权威期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO，影响因子：45.3）²，夯实了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的获益和地位。

DL-02研究是一项双盲、随机、II期临床研究，评估了德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg不同剂量的治疗获益及风险。截至2022年12月23日，研究共纳入152例HER2突变NSCLC患者（5.4mg/kg组：102例，6.4mg/kg组：50例）。

图1. DL-02研究设计

结果显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组确认的客观缓解率（cORR）分别为49.0%和56.0%；缓解持续时间（DoR）分别为16.8个月和不可估计（NE）；无进展生存期（PFS）分别为9.9个月和15.4个月。安全性方面，与6.4mg/kg组相比，5.4mg/kg组≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和药物相关间质性肺病（ILD）的发生率均更低（38.6% vs. 58.0%；12.9% vs. 28.0%）。

表1. DL-02主要研究结果

这一结果表明德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg均具有强效和持久的缓解疗效，且安全性可控、可接受；其中，5.4mg/kg的安全性相对更优¹²。

疗效与安全性并重
德曲妥珠单抗为亚洲NSCLC患者带来双优治疗选择

本次ESMO ASIA公布的DL-02研究亚组分析³共纳入93例亚洲患者，以2:1的比例随机分配至德曲妥珠单抗5.4或6.4 mg/kg组（每3周一次）。研究的主要终点为通过盲态独立中心评估（BICR）的cORR，关键次要终点为研究者评估（INV）的cORR、BICR和INV评估的DoR、疾病控制率（DCR）、PFS以及总生存期（OS）和安全性。

截至数据截止日期（2022年12月23日），分别有63例和30例亚洲患者接受德曲妥珠单抗 5.4或6.4 mg/kg治疗。患者的中位年龄分别为56.8岁和62.3岁，美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为1的患者分别占71.4%和63.3%，且分别有27.0%和40.0%的患者基线时即伴有中枢神经系统（CNS）转移。

图2. 患者基线特征

疗效方面，两组的cORR分别为50.8%和73.3%，中位DoR分别为16.8个月和NE，中位PFS和12个月PFS率分别为10.8个月 vs. 15.4个月、45.5% vs. 57.8%，中位OS和12个月OS率分别为19.5个月 vs. NE、71.3% vs. 76.3%。总体而言，亚洲亚组的疗效结果与总体人群一致。

图3. 疗效结果

安全性方面，德曲妥珠单抗5.4和6.4 mg/kg组分别有41.9%和63.3%的患者观察到药物相关≥3级TEAE；与6.4mg/kg组相比，5.4mg/kg组导致停用、剂量降低和治疗中断等药物相关TEAEs的发生率更低，且与总体人群一致。此外，两组分别有12.9%和40.0%的患者发生药物相关ILD，均为1-2级，未发生≥3级事件。

图4. 安全性结果

图5. 药物相关ILD发生情况

本次DL-02研究亚组分析中，德曲妥珠单抗5.4 mg/kg、6.4 mg/kg剂量在既往接受过治疗的HER2突变转移性NSCLC亚洲患者中均表现出明显而持久的缓解疗效和可管理的安全性。6.4 mg/kg组的缓解率和ILD发生率在数值上更高，而5.4 mg/kg组的ILD发生率更低，具有有利的获益-风险特征。亚洲亚组与总体人群数据一致，研究结果支持5.4 mg/kg德曲妥珠单抗用于亚洲HER2突变转移性NSCLC患者的治疗。

专家点评

中国HER2突变NSCLC患者治疗选择有限，预后不佳，亟待改善

HER2是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，NSCLC中HER2基因主要表现为HER2突变、HER2扩增和HER2过表达三种形式。研究显示，亚洲人群中HER2突变的发生率在数值上高于欧美人群（1.4%~6.7% vs. 1%~3%），其中最常见的为HER2外显子20的框内插入突变（48%）⁴^,⁵。研究证实，HER2突变为不良预后指标之一，携带HER2突变的患者生存期更短，一般生存期为2.4~3.5年⁶；此外，HER2突变患者发生脑转移的概率较其他突变更高⁷。

近年来，随着HER2突变患者肺癌驱动机制的明确及靶向治疗的疗效得到确证，目前临床上已将HER2基因作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查，中国首部《非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》即强烈推荐将HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测⁸。

对于HER2突变NSCLC的治疗，目前尚无HER2靶向治疗药物正式在中国获批，这部分患者通常采用传统化疗或免疫疗法进行治疗，然而HER2突变NSCLC患者对化疗不敏感，且易复发，效果不尽如人意⁹。因此，亟需探索新型治疗方案以延长我国HER2突变NSCLC患者的生存期并改善其预后。

5.4mg/kg德曲妥珠单抗在亚洲人群中可实现更好的获益，期待尽快进入我国临床

德曲妥珠单抗作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款肺癌HER2靶向疗法，是肺癌领域抗HER2治疗探索的“领路者”。德曲妥珠单抗由曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解的四肽连接子构成，其药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1，能够向肿瘤细胞递呈更高浓度的有效药物。

既往已有丰富的数据证实了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性，而这些循证医学证据也在不断改写国内外指南推荐，其中2023版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐将德曲妥珠单抗作为HER2突变晚期NSCLC后线治疗的优选治疗方案；2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，德曲妥珠单抗是IV期HER2突变NSCLC患者后线治疗中唯一获得推荐的ADC药物¹⁰^,¹¹。

此次在ESMO Asia发布的DL-02研究亚洲亚组数据，对中国及亚洲HER2突变转移性NSCLC患者的治疗极具指导意义，增强了我国临床医生和患者对德曲妥珠单抗治疗的信心。研究结果显示，德曲妥珠单抗在亚洲HER2突变转移性NSCLC人群中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与总体人群具有一致的获益趋势，且安全性可控可管理；此外，明确了亚洲患者更适宜使用5.4mg/kg德曲妥珠单抗进行治疗，可实现更好的风险-获益平衡。期待未来德曲妥珠单抗治疗NSCLC的适应证能够尽快在中国获批，丰富我国HER2突变NSCLC患者的治疗选择，让更多患者切实感受创新靶向治疗药物带来的治疗获益。