前言

尿路上皮癌（UC）是威胁人类生命安全的恶性疾病，近年来发病率呈逐渐上升趋势，日益受到泌尿外科医师的重视。由于临床症状无特异性，术前定性诊断较为困难，因此UC的临床治疗效果不尽人意，预后较差。随着检测技术手段的进步，UC尿液无创诊断经历了细胞学、肿瘤分泌蛋白、染色体异常、DNA异常的发展阶段。目前，DNA甲基化检测技术成为膀胱癌精准诊断的全新方向，并且受到了广泛的关注。

第三十届全国泌尿外科学术会议（CUA）于2023年10月19-21日在首都北京顺利召开，本次会议中“尿液DNA甲基化在尿路上皮癌全程管理的一个大型多中心前瞻性中国队列研究”入选了大会发言，围绕泌尿肿瘤精准诊断与检测新技术等内容展开了演讲与讨论。鉴于此，医脉通特邀主要研究单位中山大学孙逸仙纪念医院陈旭教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院刘征教授、西安交通大学第一附属医院吴开杰教授针对尿液DNA甲基化检测技术在UC中的最新研究进展分享研究体会及个人学术见解。

创新技术不断丰富循证：尿液DNA甲基化检测技术获得NMPA优先审批

膀胱镜检查是诊断和监测UC的金标准，但是膀胱镜作为一种侵入性的检测手段，往往会给患者带来明显的疼痛和不适感。甚至有部分患者因畏惧膀胱镜检查而减少复诊次数，导致无法及时检测疾病进展，从而影响治疗疗效。然而国内可用的非侵入性UC检测手段在敏感性和特异性方面并不尽人意，因此目前临床亟需高敏感性、特异性以及准确率的无创诊断技术。Urifind是通过检测尿液细胞DNA甲基化，对可疑的UC患者进行辅助诊断以及UC患者术后随访的分子检测工具，仅需采集100mL尿液进行检测，提高了诊断的便捷性。

中山大学孙逸仙纪念医院作为Urifind注册临床研究的牵头单位，陈旭教授介绍了尿液DNA甲基化检测技术的发展历程。2017年，由黄健教授和林天歆教授牵头开展了尿液DNA甲基化检测技术的研究与开发。2020年，研究团队在《J Clin Invest》上发表了文章，介绍了基于飞行时间质谱的原理的DNA甲基化诊断技术。随后，为了更广泛地应用该技术，研究团队采用了PCR等更常见的方法，相应的研究成果也在《Clin Epigenetics》上得以发表。

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陈旭教授大会发言

2020年，尿液DNA甲基化检测技术的前瞻性多中心临床研究正式启动，研究命名为BC004，覆盖了全国11个单位1092例患者样本。该研究结果证实DNA甲基化检测技术在多中心的稳定性和性能与早期研究报告基本一致。在此基础上，为了进一步推广DNA甲基化检测技术，研究团队于2021年底启动了Urifind的注册临床研究。这项注册临床研究验证了尿液DNA甲基化技术的出色性能，且设计严格、标准严谨。因此，Urifind成功获得了国家药品监督管理局（NMPA）的优先审批。值得一提的是，2022年，共有超过5500个项目申请体外诊断试剂的批准，但最终只有7个项目获准进入优先审批通道，这也充分证明了Urifind的先进性和可行性。

性能优异、直击痛点：Urifind整体敏感性和准确性显著高于尿脱落细胞学和FISH

2023年的美国泌尿外科协会（AUA）年会上公布了Urifind大型多中心前瞻性中国队列研究的结果[1]，研究招募了来自中国12家医院的931名被诊断为UC的患者、994名患有良性疾病的对照者以及78名健康的受试者。该研究在治疗前采集尿液样本，并采用ONECUT2/VIM基因甲基化定量PCR（Urifind）、荧光原位杂交（FISH）和尿脱落细胞学检查进行分析，将分析结果与膀胱镜检查、组织学检查结果等临床诊断金标准进行对比，以评估以上检测方法的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。

队列中UC组包括了683例非肌层浸润性UC（73.4%）、203例肌层浸润性UC（21.8%）以及45例无法确定分期的病例（4.8%）。低级别、高级别以及无法确定级别的UC患者分别为244例（26.2%）、651例（69.9%）和36例（3.9%）。该研究进一步验证了Urifind研究的敏感性和准确性显著高于尿脱落细胞学以及FISH等无创检测方法，Urifind大型多中心前瞻性中国队列研究的研究结果有望在近期发表。

严谨、正规的探索路径：Urifind有望降低膀胱癌患者诊疗负担

作为BC004和Urifind注册临床研究的重要参与者，吴开杰教授和刘征教授均肯定了Urifind注册临床研究的严谨性，吴开杰教授谈道：“Urifind注册临床研究的不仅仅纳入了UC患者验证Urifind的敏感性，最重要的一点是还纳入了泌尿系统结石、良性前列腺增生、肾细胞癌和前列腺癌患者等，甚至包含消化道癌症的患者，验证Urifind的特异性。”

刘征教授也分享了研究过程中的体会，他表示：“Urifind注册临床研究是一项严格意义上的多中心盲法临床研究，整个过程受到了CRA的全程跟踪监督。在完成知情患者确定入组收集样本后，在研究单位的检验科进行检测。整个过程中，我们作为临床医生只有在揭盲之后才能了解研究结果，充分体现了该研究的严谨性。此外，这项研究的顺利开展得益于医生和患者的积极合作，尤其是深切体会过膀胱镜检查的痛苦的患者，更对这项研究给予了鼎力支持。”

小结

Urifind既往研究成果及多项临床研究证明其在早期、微小、残留和复发肿瘤诊断上具有显著优势，具有准确、灵敏、便捷和全面的优点。同时，Urifind的出现可减少膀胱镜检查的频率，减轻膀胱癌患者的负担。目前该技术已经获得NMPA的优先审批，为其未来在临床实践中的广泛应用奠定了基础，期待未来该技术能够得到更多真实临床研究的验证，帮助更多患者获益。

专家简介

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- 刘征教授 -

华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科

医学博士主任医师硕士研究生导师

德国国立肿瘤研究中心访问学者

中华医学会泌尿外科分会工程学组委员

中国自动化学会机器人专业委员会委员

湖北省临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤专家委员会常务

武汉生物医学工程学会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员

中华医学会泌尿外科指南膀胱癌指南编委

现代泌尿生殖肿瘤杂志编委

微创泌尿外科杂志通讯编委

临床泌尿外科杂志通讯编委

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- 陈旭教授 -

中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科

副主任医师硕士生导师

长期从事膀胱癌发病机制和转化应用研究

以第一和通讯作者在J Clin Invest，Clin Cancer Res，Cancer Res，Adv Sci等国际知名杂志发表SCI论文32篇，总IF：334， IF >10分 15篇

国家优青（肿瘤学）

国家重点研发计划青年科学家

广东省杰出青年基金获得者

荣获广东省科技进步奖一等奖

荣获人民好医生·金山茶花奖-优秀典范

主持国自然基金4项（优青，面上2项，青年），省部级基金5项

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- 吴开杰教授 -

西安交通大学第一附属医院泌尿外科

研究员副主任医师博士生导师

泌尿肿瘤MDT常门诊团队秘书

美国德州大学西南医学中心访问学者（2009-2011）

中华医学会泌尿外科分会青年委员

中华医学会医学伦理学分会对外交流学组委员

中国研究型医院学会泌尿外科学专委会青年委员

EAU、AACR、SBUR、SAU会员

陕西省性学会青委会副主委

Scientific Reports编委、《现代泌尿外科杂志》主编助理

《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》编委

主持国家重点研发计划、国家自然科学基金等科研基金15项