2021年12月22日，中国国家药品监督管理局批准奥法妥木单抗上市，用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。奥法妥木单抗是一种全人源CD20单抗，它通过与表达CD20的B细胞上的两个独特表位结合发挥作用，诱导致病性B细胞溶解和消除，在实现精准治疗的同时，保留B细胞的重建功能和浆细胞的免疫监视功能。既往研究表明，抗CD20单抗利妥昔单抗是治疗膜性肾病（MN）的重要治疗手段，那么，同为抗CD20单抗的奥法妥木单抗是否可以治疗MN，成为MN患者的新选择呢？

近期，AJKD发布了一项来自意大利的研究，该研究表明奥法妥木单抗可以治疗对利妥昔单抗耐药/不耐受的难治性MN，是这些MN患者的又一临床选择！

研究设计

这是一项病例系列研究，旨在评估对利妥昔单抗耐药或不耐受的难治性MN，且合并肾病综合征（NS）的成人患者接受奥法妥木单抗治疗后的应答情况。本研究对利妥昔单抗耐药的定义为服用利妥昔单抗至少9月后，未达到完全缓解（尿蛋白排泄率＜0.3g/d、尿蛋白肌酐比[UPCR]＜300mg/g、血清白蛋白水平正常、且肾功能稳定）或部分缓解（尿蛋白排泄率＜3.5g/d、UPCR＜3500mg/g、与基线相比蛋白尿水平下降率≥50%、血清白蛋白水平正常、且肾功能稳定）。利妥昔单抗不耐受的定义为，既往对利妥昔单抗发生过任何需要进一步治疗的重度反应或血清病综合征。本研究的排除标准为：①继发性MN；②在入组前2周内接受过糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗；③入组前6个月内接受过奥法妥木单抗治疗。

所有入组患者均接受了奥法妥木单抗治疗，初始给药方案为300mg/次，与B细胞恶性肿瘤患者推荐的给药方案一致。在治疗1例患者后发现其外周B细胞完全耗尽，根据最小有效剂量治疗原则，后续患者的初始给药方案为50~100mg。

本研究的主要疗效终点为完全缓解和部分缓解，次要疗效终点为生物标志物，如循环系统中的B细胞水平、抗PLA2R抗体水平、血清白蛋白、IgG水平、尿蛋白水平。对于抗PLA2R抗体阳性的患者，其抗PLA2R抗体＜2.7RU/mL时表明免疫缓解。此外，本研究还考察了给药期间和随访期间的不良事件，已明确治疗的安全性。

研究结果

总计入组17例患者，其中10例患者为利妥昔单抗耐药，7例为利妥昔单抗不耐受。所有患者均为男性，平均年龄为51.0±13.6岁，利妥昔单抗不耐受患者的年龄比利妥昔单抗耐药患者小约11岁。患者的平均病程为9.9±5.1年，末次肾活检表明多数患者存在不同程度的肾功能损害。高血压是最常见的合并症，仅1例患者合并糖尿病。

中位随访5.0（IQR：3.0~9.8）个月后，所有利妥昔单抗不耐受者和3例利妥昔单抗耐药者达到了完全或部分缓解（图1）。

图1 完全或部分缓解的曲线图

备注：图1 A，所有患者达到完全或部分缓解的曲线图；图1 B，利妥昔单抗不耐受者（红色）和利妥昔单抗耐药者（蓝色）达到完全或部分缓解的曲线图。

从治疗后的1个月到研究结束，所有患者的24h蛋白尿（图2 A）和IgG（图2 B）与基线相比逐渐减少。与基线相比，所有患者的蛋白尿水平显著降低（P均＜0.05）。患者的血清白蛋白（图2 A）和血清IgG（图2 B）水平显著升高。在接受奥法妥木单抗治疗后，患者的肾小球滤过率（GFR）逐渐增加，与基线相比，在第24个月时，患者的GFR最大中位增幅为13.4%（P = 0.036）。

图2 患者的蛋白和IgG水平变化曲线图

在生物标志物方面，所有患者的CD 19 B细胞出现耗竭，细胞计数减少至＜5/uL（图3 A），在治疗3个月以后，患者的B细胞计数逐渐恢复，提示免疫力得到部分恢复。所有患者的抗PLA2R抗体显著降低（图3 B）。

图3 患者的生物标志物变化

在安全性方面，9例患者发生了14次非严重输液相关不良事件，经短暂中断输液后恢复。

研究讨论

目前，指南指出利妥昔单抗是MN的重要治疗方案。然而，既往研究表明，男性MN患者对利妥昔单抗的应答可能劣于女性，而且，有部分患者不耐受利妥昔单抗（如过敏），对MN的治疗产生了困难。对于利妥昔单抗不耐受或耐药的MN患者，常常需要接受糖皮质激素或烷化剂治疗。与利妥昔单抗或奥法妥木单抗相比，上述治疗方案的收益风险比较低，患者依从性较差。

奥法妥木单抗是一种完全人源性单抗，产生过敏的风险较低。不过，在临床实践中，还是应该对接受奥法妥木单抗的患者进行仔细观察，特别是在输注期间。

总的来说，利妥昔单抗耐药/不耐受的难治性MN患者，奥法妥木单抗是其潜在的治疗选择之一。研究人员建议开展更多相关试验，明确其最佳使用剂量。