浆母细胞淋巴瘤（PBL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其预后不容乐观，总生存期较短，目前尚无标准的治疗方法。塞利尼索（商品名：希维奥^®）作为全球首款口服选择性核输出蛋白抑制剂，选择性地结合核输出蛋白1（XPO1），促使肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。陈莉教授团队于2022年9月在著名学术期刊《临床血液学杂志》上发表了题为《塞利尼索联合化疗在复发/难治浆母细胞淋巴瘤的临床探索》¹的研究论文，结合具体的病例，探讨了塞利尼索改善PBL治疗现状的可能。值此之际，医脉通特邀上海长海医院陈莉教授为我们解读此篇文献，并分享塞利尼索联合化疗治疗复发难治性（R/R）PBL的经验。

扭转现状，R/R PBL治疗方案亟需优化

PBL是一种罕见的侵袭性强、预后差的非霍奇金淋巴瘤，其形态学和免疫表型具有DLBCL和浆细胞肿瘤的共同特征，常见于人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的个体。近年来HIV阴性的免疫功能受损以及免疫功能正常的PBL也有报道。PBL目前中位总生存时间为6~19个月，疾病进展快，预后差，无标准的治疗方案可供选择，目前临床多采用以CHOP为基础的联合化疗，约占52%，其总体反应率为60%~70%，但长期生存率低。

基于目前的治疗现状，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出标准的CHOP方案治疗PBL是不充分的，推荐EPOCH、CODOX-M/IVAC、HyperCVAD等更积极的化疗方案，对于高危患者也推荐在首次完全缓解（CR）后进行自体造血干细胞移植（ASCT），HIV阳性患者需要接受抗病毒治疗。但对于是否采用强化疗方案还存在争议，部分研究未显示出强化疗能使PBL患者生存获益。因此，PBL的治疗亟需新药、新方案的探索从而为患者寻求更好、更长的生存。

着眼需求，全新作用机制XPO1抑制剂塞利尼索抗肿瘤作用显著

近年来，塞利尼索作为一种全新作用机制的药物备受关注。塞利尼索可特异地阻断XPO1，导致IκB、p53、p73、p21、p27、Rb、BRCA1/2等肿瘤抑制蛋白在细胞核内积聚和重新激活，使c-myc、BCL-2、BCL-6和cyclinD1等肿瘤蛋白mRNA水平减少，并可激活糖皮质受体通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，但正常造血干细胞及其功能在很大程度上不受影响。塞利尼索目前已在多个国家和地区获批用于治疗MM和DLBCL，多项临床研究均证实其为R/R MM及DLBCL患者带来临床获益。

SADAL研究²是一项塞利尼索单药治疗R/R DLBCL的单臂、多中心、开放性2b期临床研究，研究结果显示，127例患者的总缓解率（ORR）为28%，CR率为12%，其中获得CR的患者中位缓解持续时间（DOR）达23个月。同时，塞利尼索还显示出了与多种药物的协同作用，包括吉西他滨、顺铂等化疗药物。一项Ib期的临床研究初步显示，塞利尼索联合R-GDP治疗R/R B细胞淋巴瘤的ORR为66.7%，CR率为38.9%，安全性良好。目前塞利尼索联合R-GDP治疗R/R DLBCL的三期临床研究也在开展中^3,4。

卓有成效，塞利尼索联合化疗为R/R PBL患者带来有效缓解

基于塞利尼索的作用机制，及其表现出广谱抗肿瘤作用和与多种化疗药物的协同作用，陈莉教授团队将塞利尼索联合GDP化疗应用于PBL患者，并对具体的病例进行了整理，并发表在《临床血液学杂志》，这也是首次关于塞利尼索治疗PBL的公开报道。

病例1，患者，男，25岁，最初诊断为PBL Ⅱ期A，IPI评分0分。给予患者2个疗程硼替佐米联合CHOP方案、1个疗程硼替佐米联合Hyper-CVAD方案，以及放疗后均未能获得缓解，疾病进展迅速，复查PET-CT结果如下图1所示，诊断为PBL Ⅳ期A，IPI评分2分。随后给予塞利尼索60mg，每周1次联合GDP方案化疗，21d为1个疗程。复查PET-CT示病灶较前片对照均明显缩小，FDG代谢减低，疗效评估为部分缓解（如图2）。患者遂入仓行ASCT。移植后患者继续口服塞利尼索60mg每周1次进行维持治疗，至该文献截稿前患者疾病持续缓解，生存时间达13个月。该患者整体治疗经过及疗效评估如图3所示。

图1 患者行塞利尼索联合GDP方案用药前全身PET-CT影像表现，可见淋巴瘤多系统累及　

图2 患者行塞利尼索联合GDP方案用药后全身PET-CT影像表现，对比治疗前病灶均明显缩小，FDG代谢减低，疗效评估部分缓解

图3 患者治疗经过及疗效评价

病例2，女，26岁，初次诊断为PBL Ⅱ期A，IPI评分1分。给予硼替佐米联合CHP方案、HyperCVAD-A方案等多种化疗方案，疾病持续进展。随后患者因“腹部胀痛、无尿”就诊，考虑患者肾功能严重损害与肿瘤压迫相关，遂于10月25日起给予塞利尼索60mg口服，每周1次靶向治疗。在塞利尼索治疗后，血肌酐降至286.5μmol/L，尿量每日2000mL左右，而后开始使用塞利尼索联合GDP方案化疗，患者肾功能逐渐恢复正常（图4），至本文献截稿前患者仍在密切随访中。

图4 患者服用塞利尼索血肌酐变化曲线图

陈莉教授诊疗体会

以上2例均为年轻、HIV阴性且免疫功能健全的患者，既往接受过多线化疗及放疗治疗，一线均接受含硼替佐米的联合化疗方案，但疾病仍持续进展。第1例患者在既往治疗中均未获得缓解，在应用塞利尼索联合化疗1个疗程后取得非常好的部分缓解，是患者在所有治疗中获得的最佳疗效，也为该患者后续行ASCT提供了宝贵机会。第2例患者为肿瘤浸润、压迫至急性肾衰竭，已无化疗指征，尝试应用塞利尼索治疗，该患者肾功能逐渐恢复正常，得以有机会接受后续治疗。2例患者在治疗过程中对塞利尼索耐受性较好，安全性可控。

目前国内外对PBL的研究主要是个案报道，治疗方案也未见明显疗效，尤其是R/R PBL患者更是缺乏有效的治疗手段，亟需更深入地探索本病的发病机制及更有效的治疗措施。本报道首次将全新作用机制的XPO1抑制剂塞利尼索应用于PBL患者中，取得了良好的临床获益，有待进一步扩大治疗人群，为PBL的治疗提供更多临床指导，改善患者预后。

*R：利妥昔单抗；EPOCH方案：依托泊苷+多柔比星+长春新碱+泼尼松+环磷酰胺；CODOX-M/IVAC方案：环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+大剂量甲氨蝶呤，交替使用异环磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷；GDP 方案：吉西他滨+ 顺铂+地塞米松；CHOP方案：环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春地辛+地塞米松；Hyper-CVAD方案：环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春地辛+地塞米松；CHP方案：环磷酰胺+多柔比星脂质体+地塞米松

陈莉教授

主任医师、副教授，硕士生导师

上海长海医院血液内科主任医师

主持完成国家自然科学基金面上项目、全军后勤科研面上项目、上海市科学技术委员会科研基金面上项目、上海市卫生局科技发展基金项目及上海市科学技术委员会重点项目分课题共7项

参与完成国家自然科学基金重大项目及上海市重大基础课题等十余项

发表论文120篇；第一及通讯作者35篇，其中SCI论文7篇

作为第一完成人获得军队医疗成果三等奖一项；获上海医学科技二等奖及军队医疗成果二等奖各1项、上海市科学技术成果1项、国家发明专利授权1项

多次被评为医院和学校教学先进个人，主持完成校级教改基金重点项目1项，主编教材1部，参编教材6部

参考文献：

1.傅郁华,包仁君,姚永华,等.塞利尼索联合化疗在复发/难治浆母细胞淋巴瘤的临床探索. 临床血液学杂志,2022,35(9):678-681,686.

2.Nagesh Kalakonda, et.al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, muluticentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020 Jul; 7(7):e511-e522.

3.Maerevoet M, et al. Selinexor in Combination with R-GDP for Patients with Relapsed/Refractor yB-Cell Lymphoma:Results of the Selinda Phase Ib Lysa Study. 2021Dec. Presented at:63rd ASH Annual Meeting and Exposition. Poster 1411.

4.Lee ST, et al. A Phase2/3, Multicenter Randomized Study of Rituximab-Gemcitabine-Dexamethasone-Platinum (R-GDP) with or without SelinexorinPatients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-CellLymphoma(RRDLBCL).2021 Dec. Presented at:63rd ASH Annual Meeting and Exposition.Poster1420.

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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