2023年IASLC世界肺癌大会(WCLC)于9月9-12日在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。来自中国学者的“一种新型抗EGDR /CD3双特异性抗体对奥希替尼耐药NSCLC有效”（摘要号：MA04.04）迷你口头报告入选“新靶点与克服耐药性”专场，医脉通整理编译如下。

研究背景

在约50%的病例中对奥希替尼的耐药机制尚不清楚。研发新的治疗方法迫在眉睫。在此，研究者探索了BC3448（CD3×EGFR）在奥希替尼耐药非小细胞肺癌细胞系和异种移植瘤中的抗肿瘤效应。

研究方法

通过逐步提高 H1975 和 HCC827 细胞的奥希替尼暴露量并将其维持在 1µM 的奥希替尼浓度下，建立奥希替尼耐药细胞系（H1975-OR 和 HCC827-OR）。体外细胞毒性试验是将PBMC与A549、PC9、H1975、HCC827-OR和H1975-OR在梯度浓度下共培养3天，然后通过CCK8测量裂解率。将3例健康供体的PBMCs与H1975以10:1的比例在梯度浓度下共培养2天并进行流式细胞术。此外，将BC3448或Panitumumab处理2天的H1975-OR总蛋白用于Sally Sue Simple Western分析。HuHSC-NOG-EXL小鼠购自Charles River 实验室。将2.0×106个A549细胞皮下注射到小鼠右侧腹部。将实验小鼠分为四组，分别腹腔注射BC3448（0.3 mg/kg，两次每周）、抗PD-1（10 mg/kg，两次每周）、抗CD3（0.3 mg/kg，两次每周）和Panitumumab（0.3 mg/kg，两次每周）。

研究结果

BC3448能明显促进PBMC介导的对所有5个细胞系的细胞杀伤作用（图1A）。BC3448对奥希替尼耐药的HCC827-OR（1.854 pM）和H1975-OR（1.291 pM）的IC50低于A549（5.979 pM）、PC9（1.952 pM）和H1975（1.684 pM）。与对照组相比，用BC3448培养2天后，CD69+早期活化效应T细胞（CD62L-CD45RA+）、CD25+中期活化效应T细胞（CD62L-CD45RA+）和HLR-DR+晚期活化效应T细胞（CD62L-CD45RA+）以及CD8+静止T细胞（CD62L+CD45RA+）的比例显著增加（所有P<0.05，图1B）。BC3448还在高浓度（10μM）下显著阻断了EGFR、pEGFR、JAK2和AKT的活性（图1C）。在体内，BC3448显著抑制了A549肿瘤的生长，而加入PD-1并没有改善疗效（P<0.05，图1D）。此外，BC3448还招募了CD4+和CD8+ T细胞进入肿瘤，并刺激CD4+ T细胞上CD69和Granzyme B的表达，以及CD4+ T细胞上4-1BB的表达（图1E）。BC3448在H1975-OR和H1975中进一步体内实验正在进行中。

研究结论

BC3448在体外和体内表现出强效抗肿瘤作用，可能是一种具有前景的治疗奥希替尼耐药NSCLC的药物。