2023年4月21日~22日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“2023年CSCO指南会”在广州举行。来自全国各地的1200余名肿瘤领域专家学者共聚一堂，切磋学术，见证指南更新。会议期间，医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院沈琳教授，就胃癌的围手术期免疫治疗、新靶点的应用前景和多靶点共表达患者的治疗选择等热点问题发表自己的见解。

医脉通：目前可切除胃癌的围手术期标准治疗依然以放化疗为主，目前免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的疗效已经确认，可否请您介绍一下该策略在围手术期治疗中的探索现状？对于高度微卫星不稳定（MSI-H）型患者，如何看待围手术期双免治疗的价值？

沈琳教授：胃癌一线的免疫治疗的疗效有目共睹，已经深刻地改变了晚期胃癌患者的治疗格局。实际上，目前普遍认为，局部进展期胃癌的免疫微环境比晚期胃癌更适合免疫治疗发挥疗效，部分探索性II期研究也证实，局部进展期胃癌患者应用免疫治疗联合化疗可以显著改善病理完全缓解（pCR）率。基于这些发现，目前国内以及国际均已开展探索围手术期免疫治疗的大型随机对照研究，例如评估帕博利珠单抗应用于围手术期治疗的KEYNOTE-585研究已经完成入组，由季加孚教授和我牵头开展的评估斯鲁利单抗应用于围手术期治疗的III期研究，以及评估特瑞普利单抗应用于辅助治疗的JUPITER-15研究也即将完成入组。

可以看到，将免疫治疗联合化疗的应用前移，已经成为目前改善胃癌治愈率的重要举措。当然，一个治疗策略的广泛应用既需要理论机制的支持，也需要临床数据的验证，免疫治疗的加入将如何改善局部进展期胃癌患者的生存获益？相信在这一系列研究公布结果后，我们会得到满意的答案。

而将目光聚焦到MSI-H型患者，我们会发现，晚期肿瘤中MSI-H亚型仅占2%左右，而局部进展期患者中这一比例可上升至7%-10%，因此此类患者的新型治疗策略具有重要的探索价值。纵观现有的研究，MSI-H型患者应用新辅双免联合治疗的pCR约为60%左右，这提示此类患者接受双免治疗后的治愈率存在大幅的提升，双免联合治疗的临床应用效果令人期待。因此，我相信MSI-H患者可能会成为未来胃癌治愈的重要突破口。

但在期待和欣喜之余，我们也要冷静思考一些新的问题，例如此类患者经双免治疗后实现了临床完全缓解（cCR），那是否还需要进行手术？再如cCR和pCR是否可以画等号？如何进一步完善cCR的评估手段？这些临床问题都需要我们未来进行进一步的观察和探索。

医脉通：针对claudin 18.2进行的相关探索势头正热，SPOTLIGHT等研究的结果也提示该靶点对晚期胃癌患者存在可观的治疗价值，您认为该靶点的应用前景如何？

沈琳教授：今年公布的SPOTLIGHT研究令人瞩目，研究结果提示，对于claudin 18.2高表达患者，zolbetuximab联合化疗可以显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），达到了研究的主要终点和关键次要终点。无独有偶，我们国内由徐瑞华教授牵头开展的评估zolbetuximab联合化疗应用于晚期胃癌一线治疗的临床试验——GLOW研究，也于近期公布了与SPOTLIGHT高度一致的研究结果。这两项研究提示，针对claudin 18.2靶点进行的靶向治疗疗效可观，该治疗策略未来可期。

不过，就目前的数据来看，该靶点的真正临床应用还需要进一步的探索，一些临床问题尚未得到准确的解答。例如患者群的选择问题，目前的研究入组患者均为claudin 18.2高表达（≥75%）的患者，而此类患者仅占胃癌患者的30%左右。如何使这一治疗覆盖更多的患者群，以及如何确定更为准确的检测方法，这些都是未来该靶点在实际落地过程中需要应对的挑战。

医脉通：HER2、PD-L1、MSI/MMR、claudin 18.2，胃癌的精准治疗在这些标志物的指引下星光闪耀。在临床实践中，同一例患者可能存在多个靶点的共表达，您认为对于此类患者，临床中应该遵循怎样的次序来进行治疗的“排兵布阵”？

沈琳教授：多靶点共表达患者的治疗选择是胃癌临床诊疗过程中的“幸福的烦恼”，之前因为治疗方案过少，这一问题并不显著，现在随着治疗选择的增多，此类患者越来越受到临床的关注与重视。

以我个人的经验来说，首先需要关注的是患者的MSI状态。因为MSI-H型患者对免疫治疗极为敏感，免疫单药或双免联合治疗可以使此类患者实现长期生存甚至疾病治愈，因此MSI状态应优先考虑。

其次是HER2表达情况。KEYNOTE-811研究提示，HER2阳性患者接受HER2靶向治疗+化疗+免疫治疗的ORR可达70%以上，而临床实际探索也发现，HER2阳性患者的免疫微环境适合靶免联合治疗发挥疗效，因此靶免联合治疗或将成为此类患者的第一选择。

而在PD-L1高表达和claudin 18.2高表达之间，目前的数据尚不足以让我们给出结论。但是在临床中，当疗效相近时，安全性会成为治疗选择中的重要考量。目前看来，claudin 18.2单抗的不良事件发生率会更高一些，因此对于PD-L1与claudin 18.2均高表达的人群，选择免疫治疗或者免疫联合化疗或许更为恰当。另外，当PD-L1表达水平＜5%时，免疫治疗的获益有限，因此若患者PD-L1表达水平＜5%且claudin 18.2高表达，那么claudin 18.2单抗联合化疗或许就是适宜的治疗策略。

当然，以上只是我基于个人认知进行的分析，旨在抛砖引玉，吸引更多的关注与讨论。多基因共表达患者最恰当的临床治疗应用次序还需要我们未来更多的探索与验证。