当地时间1月19日-21日，2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山拉开帷幕。本次会议将讨论消化系统肿瘤领域最具创新性的科学进展。HER2阳性胃癌是胃癌的重要亚型，吡咯替尼是一款有独特优势的不可逆抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本次ASCO GI会议上，来自中国研究者的两项吡咯替尼联合治疗HER2阳性胃癌的临床研究值得关注。

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卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗一线治疗HER2阳性进展期胃癌或胃食管交界（G/GEJ）腺癌：剂量递增和扩大I期研究

研究背景：PD-1抑制剂联合抗HER2靶向药物治疗HER2阳性胃癌患者具有潜在获益。在此，江苏省肿瘤医院朱梁军教授团队探讨了卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗一线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌的安全性和有效性。

研究方法：该I期开放标签临床试验（ChiCTR2000029717）包括剂量递增和剂量扩展队列。入组患者为年龄≥18的HER2阳性G/GEJ腺癌患者。在剂量递增阶段，患者每日口服吡咯替尼240mg、320mg或400mg，为期三周，第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200mg和奥沙利铂130mg/m²，口服卡培他滨1000mg/m²，每日两次，持续两周，随后休息一周，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。其他患者被纳入剂量扩展阶段，并接受在剂量递增队列中确定的最大耐受剂量。主要终点是安全性和客观缓解率（ORR，实体瘤反应评估标准1.1版）。

研究结果：2020年6月至2022年6月期间，共有31例患者入组，其中9例患者处于剂量递增阶段（3例患者分别接受吡咯替尼240mg、320mg或400mg），22例患者处于剂量扩展阶段。在剂量递增期间，5例患者出现了6种剂量限制性毒性（DLT），包括腹泻（n=4）、呕吐（n=1）和食欲下降（n=1）。吡咯替尼的最大耐受剂量为320mg。在接受吡咯替尼320mg的25例患者中，13例（52.0%）出现≥3级不良事件（AE），6例（24.0%）因AE停止治疗。最常见的任何级别的AE是腹泻（96.0%），其次是呕吐（60.0%）、食欲下降（56.0%）和贫血（56.0%）。ORR和疾病控制率（DCR）分别为96.0%和100%。

研究结论：卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗在HER2阳性G/GEJ腺癌一线治疗中显示出良好的疗效，且安全性可耐受，该研究正在进行中。

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吡咯替尼联合SHR6390治疗难治性晚期HER2阳性胃癌或实体瘤：Id期试验的安全性和有效性

研究背景：吡咯替尼（一种不可逆的泛ErbB抑制剂，RP2D 400mg qd）单药治疗对HER2阳性胃癌患者的疗效有限。在吡咯替尼耐药的PDX模型中，吡咯替尼联合SHR6390（一种新型口服CDK4/6抑制剂，RP2D 150mg qd）显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在此，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队进行了一项Id期试验，以评估吡咯替尼联合SHR6390在难治性晚期HER2阳性胃癌或实体瘤中的安全性（NCT03480256）。

研究方法：该研究遵循“3+3”设计。患者接受吡咯替尼（qd，d1-28；q4w）联合SHR6390（qd，d1-21；q4w），剂量为400/100mg（队列A）、400/125mg（队列B）、400/150mg（队列C），400/175mg（队列D），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是安全性和最大耐受剂量（MTD）。

研究结果：从2018年8月到2022年7月，共有25例患者（GC，n=19；CRC，n=4；其他，n=2）入组，其中19例患者之前接受过抗HER2治疗。在队列A（n=6）中，1名患者撤回知情同意。未观察到DLT。然而，≥3级的血液学毒性常见，包括中性粒细胞减少症（G4，持续时间<3天，n=2）、贫血（G3，n=1）和血小板减少症（G3，n=1）。

在SMC讨论后，出于安全考虑，设计了另外3个剂量水平（队列E，320/100mg；队列F，400/75mg；队列G，320/75mg）。在队列E（n=6）中观察到1例DLT（G4中性粒细胞减少症，持续≥3天）。在队列F（n=7）中，未观察到DLT。一例患者没有完成临床进展的DLT评估，一例患者在DLT评估后没有影像学证实的临床进展。队列A、E、F的ORR分别为60.0%（3/5）、33.3%（2/6）、40.0%（2/5）。要确定RP2D，队列B中包括6例患者。观察到一例DLT伴有持续≥3天的G4中性粒细胞减少症。一例患者患有G3血小板减少症。ORR为33.3%（2/6）。尽管未达到MTD，但根据当前数据，剩余队列（G、C和D）不会继续进行。

总之，最常见的AE是白细胞减少症（100%）、中性粒细胞减少症（95.8%）、贫血（91.7%）和血小板减少症（66.7%）、腹泻（79.2%）和粘膜炎（33.3%）。最常见的3-4级AE包括白细胞减少症（41.7%）、中性粒细胞减少症（41.7%）、贫血（12.5%）和腹泻（12.5%）。总体ORR为40.9%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3.88个月（95%CI 3.46-4.30）和11.14个月（95%CI 4.50-17.78）。

在胃癌患者（n=18）中，16例患者完成了疗效评估，8例患者达到部分缓解（5名患者之前接受过抗HER2治疗），7名患者达到疾病稳定，ORR和DCR分别为50.0%和93.8%。中位PFS为3.88个月（95%CI 3.59-4.17），中位OS为12.48个月（95%CI 3.82-21.1）。考虑到安全性和疗效趋势，RP2D定义为吡咯替尼 400mg+SHR6390 100mg。

研究结论：吡咯替尼联合SHR6390显示出可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。进一步扩展将在队列A的剂量水平进行。

参考文献：

1.First-line of camrelizumab plus pyrotinib and chemotherapy in HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A dose escalation and expansion phase I study.2023 ASCO GI.Abstract .356.

2.Pyrotinib combined with SHR6390 in the treatment of refractory advanced HER2-positive gastric cancer or solid tumors: Safety and efficacy results from a phase Id trial.2023 ASCO GI.Abstract 368.