编辑：小园

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III期RATIONALE-303、Ib/III期“NCT04316364”研究和III期CHOICE-01研究结果分别于9月29日、10月1日、10月7日在国际著名肿瘤期刊JTO、JTO、JCO杂志在线发表。研究成果从国际肿瘤学盛会的公布到期刊杂志的正式发表，一次次让我们见证着中国学者、中国药物的风采和荣光。

RATIONALE-303研究结果

研究简介

上海市肺科医院周彩存教授牵头开展的RATIONALE-303研究已多次在多个肿瘤学术会议上公布结果。2022 WCLC大会上，RATIONALE-303公布了最终分析结果。近日，RATIONALE-303结果在JTO杂志在线发表。III期RATIONALE-303试验探索了替雷利珠单抗对比多西他赛治疗经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

既往研究显示，与多西他赛相比，PD-1/PD-L1单抗可提高经治NSCLC患者中位总生存期（OS）3-4 个月。目前，经治晚期NSCLC患者的中位OS约为9-13个月。

替雷利珠单抗是一种靶向PD-1的IgG4 单克隆抗体，对 PD-1受体具有高亲和力，结构上经设计可减少与Fcɣ受体和补体 1q（C1q）的结合，从而避免可能存在的耐药问题。替雷利珠单抗在多个瘤种中已显示出强大的疗效和可控的安全性。共805例18岁及以上局部晚期或转移性鳞状或非鳞状 NSCLC 患者纳入研究，并按2:1比例随机分配至替雷利珠单抗（200mg）或多西他赛（75 mg/m2），每3周一次。共同主要终点是 ITT 和 PD-L1 肿瘤细胞 (TC) 表达≥25%人群的 OS。

主要结果

在预先指定的中期分析时（2020 年 8 月 10 日数据截止），研究达到ITT人群OS主要终点。与多西他赛相比，替雷利珠单抗可明显改善患者OS，替雷利珠单抗组和多西他赛组的中位OS分别为17.2个月和11.9个月（HR=0.64，P<0.0001）。2021年7月15日最终分析时，研究达到PD-L1 TC ≥25% 人群的OS主要终点，替雷利珠单抗组和多西他赛组的中位OS分别为19.3个月和 11.5个月；HR=0.53；P<0.0001），ITT人群中，替雷利珠单抗组的OS仍明显改善，替雷利珠单抗组和多西他赛组的中位OS分别为16.9个月和11.9个月（HR=0.66）。

ITT人群和PD-L1 TC ≥25% 人群的OS结果

ITT人群OS亚组分析结果

替雷利珠单抗组的无进展生存期（PFS）结果也明显改善，ITT人群和PD-L1 ≥ 25%人群的PFS HR分别为0.63和0.37。ITT人群中，替雷利珠单抗组和多西他赛组的客观缓解率（ORR）分别为22.6%和7.1%（P＜0.0001）。中位缓解持续时间（DOR）分别为13.5个月和6.0个月。PD-L1 ≥ 25%人群中，两组的ORR分别为37.4%和6.9%（P＜0.0001），中位DOR分别为11.9个月和4.2个月。

按NOTCH1突变分层的OS和PFS结果

生物标志物分析发现，NOTCH1-4突变与替雷利珠单抗的OS和PFS结果改善相关，未发现新的安全性事件。

讨论和结论

研究达到ITT人群和PD-L1 TC ≥25% 人群的共同OS双终点。无论 PD-L1 表达如何，与多西他赛相比，替雷利珠单抗可使经治晚期NSCLC患者的OS明显改善。替雷利珠单抗组中位OS超过16个月。与历史数据（二线、三线）相比，替雷利珠单抗对比多西他赛的生存获益更优，PD-L1 TC ≥25%和ITT人群中，OS分别延长了7.8个月和5.0个月。

Adebrelimab用于可切除围手术期NSCLC，主要病理缓解（MPR）达51.4%

研究简介

广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的一项Ib期研究结果在今年ELCC大会上公布。近日，该研究在JTO杂志在线发表。

新辅助/辅助治疗被广泛用于可切除疾病，可减少复发风险，提高生存率。近十年来，新辅助/辅助化疗已成为可切除NSCLC患者的主要疗法，但是，化疗为可切除患者带来的获益较小，5年生存率提高仅4%-6%。近两年来，免疫治疗用于新辅助/辅助治疗取得了极大突破。IMpower 010和CheckMate 816研究显示出辅助免疫治疗和新辅助免疫联合治疗可为可切除NSCLC带来更多获益。

Adebrelimab（SHR-1316）是一种人源化IgG4型PD-L1抗体，在实体瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。这项Ib/III期研究评估了adebrelimab+化疗对比安慰剂+化疗用于可切除NSCLC围手术期治疗的疗效和安全性。符合条件患者为可切除II期和III期（IIIA和T3N2M0 IIIB）、无 EGFR/ALK突变NSCLC。入组患者接受3个周期SHR-1316新辅助治疗（静脉注射，第1天 20 mg/kg）、白蛋白结合型紫杉醇（第1、8、15天 100 mg/m2）和卡铂（AUC5，第1天5 mg/ml/min），21天为1周期，序贯手术切除。随后，患者将进一步接受16个周期的Adebrelimab辅助治疗。主要终点是根据盲法独立病理审查（BIPR）的MPR。

主要结果

2020年7月14日至2021年5月12日期间，共筛选了54例患者，最终纳入37例患者。2022年1月25日数据截止时，所有37例患者完成了3周期的adebrelimab联合化疗方案。34例（91.9%）患者接受了手术治疗。

经过术前三周期的治疗，37例患者中有19例达到MPR（51.4%），11例（29.7%，95%CI 19.1-49.2）患者达到病理完全缓解（pCR），R0切除率为91.9%。

接受新辅助治疗的肿瘤缓解情况

在接受新辅助治疗的37例患者中，26例（70.3%，95%CI 54.2-82.5）患者达到客观缓解，其中1例达到完全缓解（CR），25例患者达到部分缓解（PR）。

数据截止时，中位随访时间为12.1个月，中位EFS未达到，12个月无事件生存（EFS）率为77.8%，预估12个月无病生存（DFS）率为85.6%，12个月OS率为97.3%。

生存分析

结论

Adebrelimab +白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗在可切除NSCLC患者中显示出较高的MPR率，且安全性较好，基于Ib期研究结果，将进一步开展III期研究。

III期CHOICE-01研究荣登JCO

研究简介

CHOICE-01是由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头，在中国59家医疗中心开展的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评估特瑞普利单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗无EGFR/ALK驱动突变NSCLC患者的有效性和安全性。近日，最新研究结果在线发表于JCO杂志。此前相关研究结果分别入选2021 WCLC大会口头报告及2022 ASCO大会。
特瑞普利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4K单抗。晶体结构分析发现，特瑞普利单抗与纳武利尤单抗、帕博利珠单抗具有不同的PD-1结构域。一项临床前研究显示，与纳武利尤单抗相比，特瑞普利单抗可促进生成更强的抗原特异性干扰素-γ。符合条件患者为初治的局部晚期（IIIB 或 IIIC 期）或转移性NSCLC，或入组前完成新辅助或辅助治疗≥6个月。入组患者以2:1随机分配接受特瑞普利单抗（240 mg）/安慰剂联合化疗。鳞状NSCLC的治疗方案：白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m2），第 1、8、15 天静脉注射（IV），每 3 周一次 + 卡铂（AUC 5），IV，每 3 周一次+特瑞普利单抗或安慰剂，每3周一次，IV，治疗4-6个周期，序贯特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。非鳞状 NSCLC 的治疗方案：培美曲塞（500 mg/m2），IV+顺铂（75 mg/m2），IV 或卡铂（AUC 5），IV，每 3 周一次+特瑞普利单抗或安慰剂，序贯培美曲塞+特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。主要终点为研究者评估的PFS。

主要结果

中期PFS分析和最终PFS结果

2019年4月2日至2020年8月5日期间，共筛选了835例患者，最终纳入465例患者。2020年11月17日数据截止中期分析时，中位随访时间为 7.1 个月，事件发生率为 46.9%。特瑞普利单抗联合组对比安慰剂联合组降低疾病进展或死亡风险42%（中位 PFS：8.3 vs 5.6 个月，HR=0.58，P =0 .0001）。

ITT人群疗效分析

2021年10月31日PFS最终分析时，事件发生率为70.1%，研究结果进一步支持了中期分析结果，特瑞普利单抗联合组和安慰剂联合组的中位PFS分别为8.4个月和5.6个月（HR=0.49，P＜0.0001），两组的1年PFS率分别为36.7%和17.2%。

最终PFS分析及亚组分析

OS结果

第一次中期分析时，OS结果不成熟，任一组的中位OS均不可评估。第二次中期分析时，中位随访时间为16.2个月，事件发生率为45.2%，特瑞普利单抗联合组和安慰剂联合组的中位OS分别为未达到和17.1个月（HR=0.69，P=0.0099）。

OS结果及亚组分析

特瑞普利单抗组和安慰剂组的ORR分别为65.7%和46.2%（P＜0.0001）。两组的中位DOR分别为8.4个月和4.2个月（HR=0.38）。

生物标志物分析

使用全外显子组测序对394例患者的肿瘤活检样本和配对外周血单个核细胞（PBMC）进行了基因组分析。

研究显示，在TMB水平较高（TMB-H）的患者中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的 ORR更优（72.7% vs 46.7%），疗效趋势与 ITT 人群类似（65.7% vs 46.2%）。与 TMB水平较低患者（中位 PFS：8.3 v 6.5 个月，HR=0.62）相比，TMB-H患者特瑞普利单抗组的PFS获益更明显（中位 PFS : 13.1 v 5.5 个月，HR=0.34，P= 0.026）。

对有明显相互作用的基因进行了基因组富集分析以识别具有代表性信号通路。有趣的是，研究者发现，粘着斑（FA）或粘着斑相关PI3K-Akt-mTOR 信号通路与包括COL3A1、COL6A3、FLT1、FLNC、HGF、IRS1、IRS2、ITGA4、ITGA8和KDR在内的基因突变似乎是疗效相关最常出现的信号通路之一。与单独化疗相比，存在该信号通路相关突变患者接受免疫联合治疗的PFS和OS均显著改善（P≤ 0.001）。此外，IL-7 信号通路下游基因（HGF、IRS1、IRS2和SMARCA4）或染色质重塑 SWI/SNF 复合物（SMARCA4、SMARCA2和PBRM1）相关突变患者接受免疫联合治疗时具有良好的 PFS。

相关信号通路分析

结论

无论PD-L1表达如何，与单独化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可明显改善患者PFS和OS，同时联合治疗具有可控的安全性。该研究首次发现了与免疫治疗疗效更好相关的信号通路：FA-PI3K-Akt。破坏该通路可通过克服纤维化和免疫抑制性肿瘤微环境增加免疫监测和肿瘤对免疫治疗的敏感性。

参考文献：

1. Zhou C, Huang D, Fan Y, et al.Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (RATIONALE-303): a phase 3, open-label, randomized controlled trial, Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.09.217.

2. Yan W, Zhong W-Z, Liu Y-H, et al.Adebrelimab (SHR-1316) in combination with chemotherapy as perioperative treatment in patients with resectable stage II-III NSCLC: an open-label, multicenter, phase 1b trial, Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.09.222.

3. Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01). J Clin Oncol. 2022 Oct 7:JCO2200727. doi: 10.1200/JCO.22.00727. Epub ahead of print. PMID: 36206498.