多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，发病率和死亡率随年龄增长而增加^1,2。MM迄今仍是不可治愈的疾病，大多数患者最终会发展成为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），临床亟需有效治疗方案。蛋白酶体抑制剂（PI）是MM治疗的基石性药物，可显著延长MM患者中位总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），持续治疗获益更佳^3-5。随着新型PI不断问世、获批，RRMM患者的治疗选择日益丰富，然而何种治疗方案是最有效的治疗策略呢？

恰逢2023年第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会召开，会议公布了PI类药物的最新研究进展，其中备受瞩目的KMM2004研究比较了卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）与伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（IRd）在真实世界RRMM患者中的疗效和安全性，或可为临床实践中RRMM的治疗提供参考。

众多PI为基础的方案中，谁能脱颖而出？

一项真实世界回顾性研究，头对头比较了VRd、KRd、IRd在RRMM的疗效⁶。研究筛选了2014年1月1日至2018年9月30日接受治疗的3009例RRMM患者，选取了使用VRd（357）、KRd（208）或IRd（168）的患者共计733例，其中664例在≥2线（LOT≥2）使用以上方案。KRd组中位年龄65岁，另外两组为71岁。平均随访14.4个月。IRd较KRd（HR：0.71）和VRd（HR：0.85）停药风险更低；IRd、KRd和VRd未经调整的中位TTNT（至下次治疗时间）分别为12.7、8.6、14.2个月（LOT≥2）和16.8、9.5、14.6个月（LOT 2-3），但IRd和VRd较KRd在中危/虚弱患者中的TTNT更长。另一项真实世界研究显示，IRd治疗方案的中位治疗持续时间（DOT）为11.8个月，长于其他PI为基础的方案⁷。

韩国真实世界研究中，KRd vs IRd疗效如何？

那么，IRd vs KRd在真实世界中的治疗效果如何呢？KMM2004研究回顾性分析了2020年5月至2021年4月期间韩国17个中心接受KRd（112例）或IRd（70例）治疗的182例RRMM患者，主要终点是PFS，次要终点是OS、总缓解率（ORR）和安全性⁸。

两组患者的中位年龄（65岁 vs 66岁，P=0.38）和确诊时的R-ISS分期（I期：13.3% vs 21.7%，II期：54.3% vs 48.3%，III期：32.4% vs 30.0%，P=0.38）无显著差异，可参加临床试验的比例相似（83.0% vs 87.1%，P=0.46），既往治疗史和对既往治疗的反应也相似。两组接受研究治疗作为二线治疗的患者比例均为92%，两组接受过自体造血干细胞移植（ASCT）的患者比例相近，均为49%。高危细胞遗传学患者更有可能接受KRd治疗（43.8% vs 18.0%，P=0.003），IRd组患者从诊断到接受治疗的时间更长（20.5个月 vs 33.7个月，P=0.08）。

KRd组患者接受了中位13个周期的治疗，而IRd组患者接受了中位15个周期的治疗（P=0.1），IRd组的剂量调整更多（30.1% vs 41.1%，P=0.023）。ORR为89.1% vs 87.0%，无明显差异（P=0.67），但KRd组的完全缓解率（CRR）更好（45.5% vs 30.4%，P=0.046）。IRd组的中位PFS（19.1月 vs 28.4月，P=0.08）和中位OS（31.6月 vs 未达到，P=0.02）更优。在亚组分析中，年龄大于65岁（HR：0.41，P=0.006）、肾功能正常（HR：0.52，P=0.045）、ISSI或II（HR：0.5，P=0.03）、髓外浆细胞瘤（HR：0.35，P=0.02）以及达到部分缓解（PR）的患者(HR：0.59，P=0.04)，IRd治疗组PFS显著更优。由此可见，IRd组显示了更好的生存数据，治疗缓解的持续时间也更长。

法国真实世界研究证实，IRd方案在真实世界中真正获益

最近，一项非干预性法国真实世界研究（REMIX研究）结果公布，其是对IRd在RRMM环境中进行的最大的前瞻性、真实世界的有效性分析之一⁹。REMIX研究于2017年8月至2019年10月，入组包括376例在≥2线治疗以后接受IRd治疗的患者，并随访至少24个月。主要终点为中位PFS。中位年龄为71岁，其中80岁以上的患者占18.4%。

结果显示，接受IRd 2线、3线或≥4线治疗的患者中位PFS分别为21.5、21.9和5.8个月（P<0.01，图1）；80岁以下患者的中位PFS为19.1个月，80岁或以上患者为17.4个月（P=0.06）。总之，REMIX研究结果证实了IRd方案在真实世界中的真正获益，还显示了IRd对老年人群的价值。

图1 接受IRd作为二线治疗或三线治疗及以上的患者的PFS

未来可期，IRd方案或可成为RRMM患者理想治疗方案

近年来具有不同作用机制的新药大量涌现，RRMM的治疗策略也迅速发生变化。PI作为MM治疗的基石在临床上得到了广泛应用，并取得了良好疗效，临床实践中选择合适的PI类药物治疗RRMM患者至关重要。全球首个口服PI药物伊沙佐米的卓越疗效和生存获益优势已获得了越来越多真实世界循证证据支撑，IRd较其他PI为基础的治疗方案显示了更好的生存获益：中位OS和PFS显著更优，中位TTNT和DOT更长，停药风险更低。期待更多真实世界数据更新，为更多RRMM患者提供更优的治疗选择依据。相信未来随着伊沙佐米在临床中更广泛的应用，能让更多RRMM患者延长生存。