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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的淋巴瘤之一，占全世界淋巴瘤的五分之二。新诊断DLBCL的常用治疗方案为利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP），该方案可治愈大约60%的患者。但仍有40%的患者初始治疗后难治或复发。DLBCL的分子生物学异质性较大，根据细胞起源可分为生发中心B细胞型（GCB）、活化B细胞型（ABC）和无法分类亚型。非GCB（non-GCB）亚型患者在R-CHOP方案治疗后临床结局较差。

研究表明，来那度胺单药和伊布替尼单药在复发non-GCB DLBCL患者中均有不错疗效。此外，已有研究表明，在复发non-GCB DLBCL患者中应用利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼（RLI）疗效良好，总缓解率（ORR）为65%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，与依托泊苷、阿霉素、长春新碱、泼尼松和环磷酰胺（EPOCH）联用后ORR为71%，中位PFS为6.5个月。基于此，MD安德森癌症中心发起了一项开放标签、单中心II期临床试验，旨在了解RLI方案在初治non-GCB DLBCL患者中的疗效。

研究方法

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）经免疫组化（IHC）确诊且既往未接受过治疗的non-GCB DLBCL患者；（3）ECOG体能状态评分≤3分。

用药方案：第1、2疗程患者仅接受RLI方案治疗治疗（利妥昔单抗375mg/m²，第1天1次；来那度胺25mg，第1-10天每天1次；伊布替尼560mg，每天1次，21天为一个周期），第3-8疗程患者同时接受RLI治疗和化疗。主要研究终点包括RLI治疗2疗程后的ORR以及所有治疗结束时的完全缓解（CR）率。

研究结果

临床特征

本研究共纳入60例non-GCB DLBCL患者（表1），中位年龄63.5岁（范围：29-83岁），28%患者年龄≥70岁。根据R-IPI，42%（25/60）患者为较高风险。在Ki-67检测的患者中，45%（23/51）Ki-67≥90%。13%患者（8例）R-IPI＜3且Ki-67＜80%。通过IHC检测MYC和BCL2过表达情况，62%（24/39）的患者为双表达。诊断到治疗的中位时间为28天（范围：9-138天）。56例患者行RLI联合化疗，其中RLI+EPOCH 31例，RLI+CHOP 25例。

表1

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疗效

RLI治疗2疗程后，58例患者可评估疗效，ORR为86.2%（95%CI：74.6-约93.9），CR率为36.2%（95%CI：24.0-约49.9），部分缓解（PR）率为50%（图1）。

图1

2疗程RLI和2疗程RLI联合化疗后，56例患者可评估疗效，ORR为100%（95%CI：93.6-约100），CR率为75%（95%CI：61.6-约85.6）。治疗结束时，55例患者可评估疗效，ORR为100%（95%CI：93.5-约100），CR率为94.5%（95%CI：84.9-约98.9）。

中位随访31个月（95%CI：30-约40.9），中位PFS未达到，2年PFS率为91.3%（95%CI：84.3-98.9）。中位OS未达到，2年OS率为96.6%（95%CI：92-100）。（图2）

图2

安全性

最常见的不良事件（AE）为恶心、外周感觉神经病变、腹泻和粘膜炎（表2）。其他值得注意的AE有皮疹（3级：16%）、发热性中性粒细胞减少（38%）和心房颤动（12%）。

表2

研究结论

以上研究结果显示，RLI治疗联合化疗在新诊断DLBCL患者中具有较高的缓解率和良好的生存结果。在靶向治疗后再将靶向治疗与化疗联合，在DLBCL患者治疗中是可行的。RLI治疗可获得较高的ORR，RLI联合化疗可获得持久缓解。

参考文献：

Jason Westin, R. Eric Davis, Lei Feng, et al. Smart Start: Rituximab, Lenalidomide, and Ibrutinib in Patients With Newly Diagnosed Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 11; JCO2200597. doi: 10.1200/JCO.22.00597.

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