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导读

2023年7月13日-16日，由中国医师协会、中国医师协会泌尿外科医师分会主办，山西省医师协会泌尿外科医师分会协办，中国医学科学院肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院山西医院、山西省人民医院承办的“中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）年会”于山西省太原市隆重召开。本届CUDA提出“健康中国，泌尿先行”的口号，旨在推动泌尿外科新技术、新理念与新疗法更新发展。上尿路尿路上皮癌（UTUC）专场上，上海交通大学医学院附属仁济医院黄吉炜教授为我们分享了免疫检查点抑制剂在转移性UTUC中的应用现状及研究进展，医脉通整理如下。

UTUC药物治疗现状

我国UTUC患者普遍年龄较大，身体一般情况较差，且常因肾功能较差无法耐受顺铂治疗。一项真实世界研究结果显示，有50.9%的转移性UTUC（mUTUC）患者未接受任何化疗，mUTUC患者需要更多的治疗选择。

但实际上，现有的UTUC药物治疗的疗效大多从UC相关临床研究中推导而来，例如KEYNOTE052、IMvigor210研究。然而，我国UTUC与膀胱癌（BC）患者在临床特征和基因组学方面存在差异。有研究报道，BC的肌层侵犯概率为25%，而我国UTUC肌层侵犯的概率达58%，约为BC的2.3倍，且可能由于上尿路肌层较薄，UTUC患者确诊时通常已为中晚期。基因组学分析也显示，UTUC相较BC更常见FRFR3、HRAS突变，而TP53、RB1、ERBB2的突变发生率相对少见，提示UTUC与BC在肿瘤发生机制上可能存在差异。目前UTUC人群药物治疗仍缺乏高级别证据，一线顺铂不耐受UTUC人群治疗方案选择仍不明确。

治疗选择——免疫单药？

为探讨国人mUTUC免疫治疗疗效究竟如何，薛蔚教授及黄吉炜教授研究团队开展了一项真实世界回顾性研究。入组患者来自国内9家中心共106例，均为一线或二线接受PD-1单抗治疗的mUTUC患者，80岁及以上患者占14.2%，66%为一线免疫单药治疗，其余34%为二线免疫单药治疗。中位随访12个月后，研究结果显示，接受一线PD-1单抗治疗的患者中位总生存期（OS）为18.0个月，中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，客观缓解率（ORR）达到38.6%；二线组患者的中位OS为10.0个月，中位OS为4.0个月，ORR为27.8%^[1]。

黄吉炜教授表示，总体而言，PD-1单抗治疗在mUTUC患者中取得了较好疗效，可作为顺铂不耐受患者的一线和铂难治患者的二线治疗选择。

治疗选择——免疫单药 VS 吉西他滨+卡铂？

尽管几种PD-1单抗已被批准用于晚期UC的一线治疗，但与吉西他滨+卡铂相比，在顺铂不合格的UTUC患者中其疗效仍未知。因此，薛蔚教授及黄吉炜教授研究团队开展了一项回顾性、一线化疗及免疫单药治疗UTUC的头对头研究。UTUC患者符合以下一项条件即被认为顺铂不合格者：（1）ECOG体能状态评分为2；（2）肾功不全，肌酐清除率<60 mL/min；（3）2级以上听力损失；（4）2级以上周围神经病变。共有123例患者符合纳入标准，其中70例患者接受PD-1抑制剂单药作为一线治疗，53例接受吉西他滨+卡铂治疗。

研究结果显示，PD-1抑制剂组和吉西他滨+卡铂组的患者生存预后相似，PD-1抑制剂组患者中位PFS为5.0月（95%CI：2.0-8.0），吉西他滨+卡铂组患者中位PFS为7.0月（95%CI：2.0-8.0）（风险比[HR]=0.741，95%CI：0.485-1.132，p=0.166）。PD-1抑制剂组患者中位OS为18个月（95%CI：4.1-31.9），吉西他滨+卡铂组患者中位OS为14个月（95%CI：12.1–15.9）（HR=0.731，95%CI：0.426-1.256，p=0.257）。PD-1抑制剂组ORR为38.6%，吉西他滨+卡铂组ORR为41.5%，未见显著性差异（p=0.742）。亚组分析结果显示，PD-L1阳性患者接受PD-1抑制剂疗效优于吉西他滨+卡铂，中位OS为未达到 vs 14个月（p=0.035），且PD-L1阳性患者ORR达到46.2%。PD-1抑制剂在肾功能不全患者中疗效积极，且未见肾脏相关不良反应。PD-1抑制剂组的治疗相关不良事件发生率低于卡铂-吉西他滨组（57.1% vs 77.3%）^[2]。黄吉炜教授总结到，通过这项研究我们发现PD-1抑制剂在顺铂不合格UTUC患者的一线治疗中显示出有希望的疗效，且较一线化疗方案毒性更小，缓解持续时间更长。

专家总结

UTUC与BC临床特征存在差异，近一半晚期UTUC患者无法接受顺铂化疗。既往针对UTUC人群缺乏研究数据，亚组分析提示顺铂不耐受人群接受PD-1抑制剂单药治疗ORR为20%-40%。我国多中心真实世界研究提示PD-1抑制剂单药与吉西他滨联合卡铂疗效相当。PD-1抑制剂在肾功能不全患者及老年患者中也有积极疗效，可带来长期生存获益。