结直肠癌（CRC）约占所有癌症的10%，是癌症死亡的第二大常见原因，2020年全球新发CRC约190万例，死亡约90万例。由于CRC发病初期较为隐匿且难以与其他疾病辨别，因此约20%的患者初诊时已发展为转移性结直肠癌（mCRC）。此外，随病程发展，约50%的局限性CRC患者肿瘤会发生转移，从而进展为mCRC。

在过去的20年，随着肝肺转移灶切除手术、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方法的引入，mCRC患者的预后获得了显著改善。然而在大多数情况下，mCRC仍然被视为无法根治的疾病，因此如何对mCRC患者进行恰当的临床管理是一个极具现实意义和高度挑战性的医学问题。基于以上背景，近日美国癌症学会期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians（IF：286.13）发表了一项综述，对mCRC患者在精准医疗时代临床管理的改善情况进行了总结，医脉通编辑将文章整理如下。

CRC的分子致病机制

目前，研究人员在CRC的发病机制中已确定了3种分子致病途径，分别是染色体不稳定（CIN）、高度微卫星不稳定（MSI-H）和CpG岛甲基化表型（CIMP）。

CIN是指染色体的整体或大部分由于获得或丢失的异常积累，进而导致的染色体数量改变、染色体扩增和/或杂合性缺失，是结直肠癌“正常黏膜上皮-腺瘤-腺癌”发展过程中的经典分子模型。

此外，约15%-20%的CRC中存在MSI-H表型，微卫星是一类简单串联重复序列，具有较高的突变率。正常情况下，错配修复基因会纠正微卫星的错配，维持基因完整性。当出现错配修复缺失（dMMR），基因纠错机制失效时，便会出现MSI-H表型，从而诱导多种抑癌基因失活以及BRAF等原癌基因的激活，进而导致结直肠癌。

锯齿状成瘤途径是CRC的第三种致病途径。锯齿状肿瘤的表观基因组不稳定与CpG岛的甲基化失调密切相关，CIMP可导致抑癌基因启动子区域的异常高甲基化，进而导致抑癌基因沉默并促进肿瘤的发生发展。此外，MSI-H肿瘤的一个亚组也可表现出锯齿状肿瘤的特征。

mCRC的基因突变图谱

解析mCRC基因突变图谱的目的是为每个患者实施真正基于精准医学的个性化治疗，然而mCRC患者精准治疗的发展进程比预期的更具挑战性。部分原因在于肿瘤的遗传异质性、可成药靶点的匮乏以及不同信号通路之间的复杂相互作用，这些相互作用可能使癌细胞逃避单靶点抑制效应。目前，研究者对mCRC基因突变图谱的研究主要集中于以下几方面。

表皮生长因子受体（EGFR）

首先，在长达20多年的研究中，EGFR家族及其细胞内信号通路一直是mCRC靶向治疗的基石所在，EGFR属于具有酪氨酸激酶活性的细胞膜生长因子受体家族，可通过RAS-RAF-MEK-MAPK和PTEN-PI3K-AKT-mTOR通路调节癌细胞的增殖、迁移、侵袭并诱导肿瘤血管生成。

图1 mCRC中的EGFR和HER2通路

RAS通路

RAS家族由3个不同基因组成，共编码4种蛋白质：HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B，其中KRAS4B也被简称为KRAS。KRAS激活突变是首个用于mCRC抗EGFR治疗的预测性阴性生物标志物，随后的研究证实NRAS突变也可使mCRC具备抗EGFR治疗的耐药性。超过40%的mCRC存在KRAS突变，而NRAS突变则较为罕见，约占mCRC的5%-10%。

BRAF突变

约10%-15%的mCRC中可观察到BRAF突变，其中V600E是最常见的BRAF突变。BRAF突变与KRAS和NRAS突变互斥，但同样可导致抗EGFR治疗的耐药性。BRAF V600E突变更常见于高龄、女性和右侧肿瘤患者中。有回顾性研究表明，与BRAF V600E突变相比，非BRAF V600E突变型mCRC的总生存期（OS）更长，但非BRAF V600E突变较为罕见，仅见于约2%的病例中。

HER2突变

HER2突变在mCRC中相对罕见，约3%的mCRC患者中存在由HER2基因扩增导致的HER2蛋白过度表达，且主要见于RAS/BRAF野生型mCRC患者。

MSI-H/dMMR

约15%-20%的mCRC中存在MSI-H/dMMR，且与肿瘤分期存在一定相关性：II期肿瘤约为20%，III期肿瘤约为12%，IV期肿瘤约为5%。对于MSI-H/dMMR患者，免疫检查点抑制剂具有很强的抗肿瘤活性，因此强烈建议每位mCRC患者进行肿瘤微卫星状态评估。

其他罕见突变

其他罕见突变包括ALK、ROS1、NTRK和POLE等，约存在于0.2%-2.4%的mCRC中。

CRC的分子亚型分类

针对肿瘤细胞、肿瘤浸润基质和肿瘤微环境基因表达情况进行的转录组分析显示，CRC可分为四种共识分子亚型（CMS）。其中，CMS1肿瘤（MSI-H免疫型，发生于约14%的早期CRC）为超突变和高度甲基化肿瘤，存在BRAF V600E突变富集状态，并显示强烈的免疫浸润现象；CMS2肿瘤（典型肿瘤，发生于约37%的早期CRC）是上皮性肿瘤，其特征在于WNT和MYC通路的激活；CMS3肿瘤（代谢性，发生于约13%的早期CRC）常具有KRAS突变和不受调节的肿瘤细胞代谢途径；CMS4肿瘤（间充质型，发生于约23%的早期CRC）的特征为EMT相关的途径得到激活。

在患者特征和预后方面，CMS1肿瘤常见于原发性的女性右侧肿瘤患者，具有未分化的组织病理学表现，复发后预后不良；CMS2肿瘤常局限于左侧结肠或直肠，预后更好；CMS4肿瘤常确诊于疾病晚期阶段，其无复发生存期（RFS）和OS较差。

值得注意的是，CRC患者并非仅具有一种CMS，有研究发现，约55%的肿瘤样本可鉴定出≥2个CMS组，这一现象被称为肿瘤内CMS异质性。肿瘤内CMS异质性可能是肿瘤生物学以及癌细胞与微环境之间相互作用的结果，且与无病生存期（DFS）和OS的降低相关。

mCRC的分子靶向治疗探索

在mCRC的治疗方面，除了化疗之外，在更优治疗方案的选择与改进上，分子靶向药物[包括抗血管内皮生长因子-A（抗VEGF-A）和抗EGFR单克隆抗体等]已经得到应用。有效抗癌药物的数量不断增加，加上外科手术的改进以及肝肺转移灶局部消融治疗的可及性，在多种持续治疗策略下，患者的生存率显著提高。此外，高达三分之一的局限于肝脏（在某些情况下还局限于肺部）的mCRC患者，甚至可以通过系统药物治疗和局部根治性手术切除转移灶的综合临床管理治愈。

mCRC患者目前已有包括化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的多种治疗方案可供选择（图2），上述方案联合手术和消融治疗等局部治疗手段，已显著改善了mCRC患者的生存获益情况。

图2 mCRC患者的常用药物，年份表示该药物首个mCRC适应症的FDA获批时间

在早期，mCRC患者主要依靠细胞毒药物的治疗，5-FU+LV+奥沙利铂（FOLFOX）和5-FU+LV+伊立替康（FOLFIRI）等方案的广泛应用提高了患者的OS。而随着治疗理念的改变，抗血管生成药物及抗EGFR单克隆抗体等分子靶向药物逐渐被引入到mCRC的治疗中，主要包括以下几类。

抗血管生成治疗

抗血管生成治疗是第一种可协同化疗发挥抗肿瘤作用的生物疗法。肿瘤诱导的血管生成是包括CRC在内的所有实体瘤发生发展的标志，贝伐珠单抗是一种人源化的抗VEGF-A单克隆抗体，是第一种进入mCRC临床治疗的抗血管生成药物。多项II期和III期研究已证实在基于5-FU的化疗中添加贝伐珠单抗可改善mCRC患者的PFS和OS。除了贝伐珠单抗，阿柏西普、雷莫西尤单抗和瑞戈非尼也已应用于mCRC的二三线治疗中。然而，虽然抗血管生成药物的相关研究已达20年之久，但目前仍未发现公认的疗效预测生物标志物，因此，与化疗类似，此类药物仍应用于未经选择的mCRC患者。

抗EGFR治疗

与抗血管生成治疗不同的是，抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗仅用于具有特定基因型的mCRC患者，即RAS/BRAF野生型患者。FDA和欧洲药品管理局（EMA）均要求在mCRC患者接受治疗之前，必须对KRAS、NRAS和BRAF进行靶点突变性分析。化疗联合西妥昔单抗或帕尼单抗已成为RAS/BRAF野生型患者的一线标准治疗，也可作为此类患者一线接受化疗联合贝伐珠单抗治疗后的二线治疗。值得注意的是，抗EGFR单克隆抗体联合化疗通常在左侧结肠或直肠癌患者中表现极佳，但由于基因表达谱不同，右侧结肠癌患者对这一治疗方案的敏感性较低。

对于RAS/BRAF野生型左侧结肠或直肠癌患者，抗EGFR治疗可使约2/3的患者实现客观缓解，中位PFS可达11个月，但患者仍会发生疾病进展。对于进展后的患者，通常方案为添加抗血管生成药物从而切换化疗骨架，但越来越多的临床研究表明，抗EGFR治疗的再应用可能行之有效。有研究提示，在不使用抗EGFR药物的二线治疗期间，获得性RAS突变耐药的复制片段会逐渐衰减（半衰期约为4个月），而RAS/BRAF的野生序列可能会增殖，从而恢复对抗EGFR药物的敏感性，因此，抗EGFR治疗再挑战的理念应运而生，目前数项临床研究正在对此进行评估。

BRAF靶向治疗

BRAF V600E突变型mCRC患者的预后极差，化疗方案的中位OS仅为12个月，因此抗BRAF靶向治疗也是精准治疗时代的重要探索方向之一。现有研究提示，抗BRAF单药治疗的疗效极为有限，这可能与BRAF突变型CRC的癌细胞逃逸机制相关。III期研究BEACON CRC显示，对于一线或二线治疗失败后的BRAF V600E突变型mCRC患者，选择性BRAF抑制剂encorafenib联合西妥昔单抗治疗可显著改善患者的客观缓解率（ORR）、PFS和OS。但在这一方案的基础上，再联合化疗能否为患者的一线治疗带来获益，这一问题目前仍处于临床试验的评估中。

抗HER2治疗

部分RAS/BRAF野生型mCRC患者存在HER2扩增的表现，对于此类化疗难治性患者，曲妥珠单抗联合拉帕替尼是首个有效的治疗方案。此外，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合tucatinib、以及抗体药物偶联物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）等方案和药物也备受关注。目前抗HER2治疗在化疗难治性患者中的疗效已得到认可，多项试验正在评估其在一线治疗等早期用药阶段的抗肿瘤作用。

KRAS靶向治疗

如前文所述，KRAS突变是mCRC中最常见的致癌突变（发生率>40%）。然而长期以来，针对KRAS抑制剂所做的药物开发无一获得成功，因此该靶点一度被认为是“不可成药靶点”。但随着研究的深入，KRAS G12C的抑制剂逐渐登上舞台，针对这一靶点开发的选择性不可逆抑制剂sotorasib和adagrasib已被FDA批准用于治疗KRAS G12C突变型晚期肺癌。数据显示，KRAS G12C突变约发生于3%-4%的mCRC，目前多项研究正对这两种药物联合抗EGFR单克隆抗体用于mCRC患者二三线治疗的疗效进行评估。这可能是一个新治疗时代的开始，然而需要明确的是，针对典型KRAS突变的靶向治疗仍是mCRC的临床治疗中最主要的医疗需求之一。

NTRK靶向治疗

NTRK融合是mCRC中较为罕见的基因突变，目前FDA和EMA已批准2种NTRK抑制剂（恩曲替尼和拉罗替尼）的适应症，这为存在NTRK融合的mCRC患者提供了更多的治疗选择。

mCRC的免疫治疗探索

免疫检查点抑制剂的引入是mCRC精准治疗进程中的一次革命，MSI-H/dMMR是mCRC免疫治疗的首个疗效预测生物标志物，此类型肿瘤中存在大量的新抗原，这些新抗原可增加免疫原性，并与肿瘤微环境中的高度免疫浸润状态相关，从而有利于免疫检查点抑制剂的治疗。

目前，两种抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，以及纳武利尤单抗与抗CTLA-4单克隆抗体伊匹木单抗的联合方案已被FDA批准用于MSI-H/dMMR型mCRC患者的治疗。

根据CMS分类，MSI-H/ dMMR型mCRC属于免疫激活的CMS1亚组。而对于被称为“免疫荒漠”的CMS2和CMS3亚组，以及以“炎症微环境”为代表的CMS4亚组，免疫治疗的疗效不尽如人意。

因此，mCRC临床治疗现有的主要挑战是寻找新的治疗策略，使免疫治疗在“免疫荒漠”型和存在“炎症微环境”的mCRC患者中也可以发挥功效，具体策略包括与抗血管生成药物联用、与抗EGFR单克隆抗体联用、与信号转导通路抑制剂联用以及与放疗联用等。部分研究方案已呈现出良好的抗癌活性，但仍需要进一步的转化和临床研究来选择最有效的联合策略，以及确定此方案的获益患者群。

mCRC精准治疗的未来展望

目前mCRC的治疗策略主要如图3和图4所示，但该治疗策略所依赖的分子分层并不能完全反映该疾病基因型的复杂性和异质性。在未来，为了对每位患者实施更为精准和个性化的治疗，研究者需要对此进行更为详尽的分析。

图3 mCRC患者的一线及二线治疗

图4 mCRC患者的后线治疗

mCRC患者的未来临床管理应基于肿瘤基因突变、肿瘤和微环境基因及蛋白质表达、患者免疫能力以及上述因素在整个疾病过程中动态变化的全面整合，以真正实现基于精准医学的持续治疗。

参考文献

Ciardiello, F., Ciardiello, D., Martini, G., Napolitano, S., Tabernero, J. and Cervantes, A. (2022), Clinical management of metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine. CA A Cancer J Clin, 72: 372-401.