编辑：游士

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盛夏即将结束，这个夏季颇为炎热，而实体瘤领域的药物方案获批情况也极为火爆。据统计，在6-8月份，美国食品药物监督管理局（FDA）共批准了实体瘤领域6项药物或方案的应用，医脉通编辑将具体获批情况整理如下。

达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600E突变型不可切除或转移性实体瘤

2022年6月22日，FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗存在BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者，患者为经既往治疗后疾病进展且无替代治疗方案的成人或≥6岁的儿童。值得注意的是，由于对BARF抑制剂存在内在耐药性，该方案并不适用于结直肠癌（CRC）患者，此外，达拉非尼不适用于BRAF野生型实体瘤患者。

该加速批准基于BRF117019、NCI-MATCH、CTMT212X2101、COMBI-d、COMBI-v和BRF113928等多项研究，其中，BRF117019研究针对BRAF V600E突变型高级别胶质瘤（HGG）、胆道癌、低级别胶质瘤（LGG）、小肠腺癌、胃肠间质瘤和间变性甲状腺癌（ATC）等多种实体瘤患者开展，NCI-MATCH研究的试验队列招募了BRAF V600E突变型成年实体瘤患者，但排除了黑色素瘤、甲状腺癌和CRC患者。CTMT212X2101研究的队列C和队列D招募了36例存在BRAF V600突变的难治性或复发性LGG或HGG儿科患者。上述研究的主要疗效终点是总体缓解率（ORR）。对于BRF117019研究和NCI-MATCH研究中的131例成年患者，ORR为41%，其中胆道癌的ORR为46%，HGG的ORR为33%，LGG的ORR为50%。对于36例儿科患者，ORR为25%。

成人患者中，发生率≥20%的不良反应包括发热、疲乏、恶心、皮疹、寒战、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿，儿科患者中，发生率≥20%的不良反应包括发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。

成人患者推荐的达拉非尼用药剂量为150 mg，口服，bid；曲美替尼2 mg，口服，qd。儿科患者推荐的用药剂量需基于体重，体重＜26 kg的患者推荐剂量尚未确定。

克唑替尼获批用于治疗ALK阳性炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）

2022年7月14日，FDA批准克唑替尼用于治疗不可切除、复发或难治性ALK阳性IMT患者，患者需为成人或≥1岁的儿童。

该获批基于两项多中心、单臂、开放标签临床试验，分别为纳入14例儿科患者的ADVL0912研究和纳入7例成人患者的A8081013研究。研究的入组标准为不可切除、复发或难治性ALK阳性IMT患者，主要研究终点为ORR。结果显示，对于14例儿科患者，患者ORR为86%；对于7例成年患者，患者ORR为71.4%。

儿科患者中发生率≥35%的不良反应为呕吐、恶心、腹泻、腹痛、皮疹、视力障碍、上呼吸道感染、咳嗽、发热、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿、便秘和头痛。成年患者中发生率≥35%的不良反应为视力障碍、恶心和水肿。

成人患者推荐的克唑替尼用药剂量为250 mg，口服，bid，直到疾病进展或毒性不可耐受。儿科患者推荐的克唑替尼用药剂量为280 mg/m²，口服，bid，直到疾病进展或毒性不可耐受。

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-Dxd）获批用于治疗HER2低表达乳腺癌

2022年8月5日，FDA批准T-Dxd用于治疗不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者，患者既往需接受过针对转移性疾病的治疗，或于辅助治疗期间/完成后6个月内发生疾病复发。

该获批基于DESTINY-Breast04研究，这是一项随机、多中心、开放标签试验，共纳入557例不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，其中HER2低表达被定义为中心实验室测定的IHC 1+或IHC 2+/ISH-。该试验包括两个队列，分别纳入494例激素受体阳性（HR+）患者和63例激素受体阴性（HR-）患者。患者被随机分配（2:1）接受T-Dxd 5.4mg/kg，q3w治疗（n=373）或医生所选择的化疗（n=184，包括艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、白蛋白紫杉醇或紫杉醇）。

主要研究终点是由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的HR+患者的无进展生存期（PFS），次要研究终点是总体人群（所有HR+和HR-患者）的PFS、HR+患者的总生存期（OS）和总体人群的OS。

患者的中位年龄为57岁，24%的患者年龄≥65岁。HR+队列中，T-Dxd组和化疗组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51，p<0.0001）。总体人群中，T-Dxd组和化疗组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR=0.50，p<0.0001）。

HR+队列中，T-Dxd组和化疗组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，p=0.0028）。总体人群中，T-Dxd组和化疗组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，p=0.001）。

T-Dxd组中，患者发生率≥20%的不良反应为恶心、疲劳、脱发、呕吐、贫血、便秘、食欲下降、腹泻和肌肉骨骼疼痛。处方信息包括间质性肺病和胚胎-胎儿毒性的黑框警告。

T-Dxd的推荐剂量为5.4 mg/kg，q3w，直到疾病进展或毒性不可耐受。

达罗他胺片剂获批用于治疗转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）

2022年8月5日，FDA批准达罗他胺片剂联合多西他赛用于治疗成年mHSPC患者。

该获批基于ARASENS研究，这是一项纳入1306例mHSPC患者的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。患者被随机分配接受口服达罗他胺600mg，bid联合最多6个周期的多西他赛75 mg/m²，q3w治疗，或安慰剂联合多西他赛治疗。所有患者均接受促性腺激素释放激素类似物治疗或双侧睾丸切除术治疗。

主要研究终点为OS，疼痛进展时间（TTPP）为额外探索终点。患者的中位年龄为67岁，17%的患者年龄≥75岁。3%的患者疾病分期为M1a期（疾病扩散至远处淋巴结），83%的患者为M1b期（扩散至骨骼），14%的患者为M1c期（扩散到器官）。

结果显示，达罗他胺联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组的中位OS分别为未达到和48.9个月（HR=0.68，p<0.0001），两组的TTPP同样存在统计学差异（HR=0.79，单侧p=0.006）。

患者发生率≥10%且比安慰剂联合多西他赛组高2%以上的不良反应包括便秘、食欲下降、皮疹、出血、体重增加和高血压。发生率≥30%的实验室检查异常包括贫血、高血糖、淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、谷草转氨酶（AST）升高、谷丙转氨酶（ALT）升高和低钙血症。

达罗他胺的推荐用药剂量为600 mg，口服，bid，与食物同服，直至疾病进展或毒性不可耐受。多西他赛的推荐用药剂量75 mg/m²，静脉输注，q3w，最多6个周期。第一剂多西他赛应在达罗他胺治疗开始后6周内应用。

Capmatinib获批用于治疗MET外显子14跳跃突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

2022年8月10日，FDA批准capmatinib用于治疗MET外显子14跳跃突变型转移性NSCLC成年患者。

Capmatinib曾于2020年5月6日获得对同一适应症的加速批准，加速批准基于多中心、非随机、开放标签、多队列研究GEOMETRY mono-1试验，此次常规批准基于该研究另外63例患者的数据，以及额外22个月的随访时间。

研究纳入160例MET外显子14跳跃突变型转移性NSCLC患者，患者接受capmatinib 400 mg口服，bid的治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点是BICR评估的ORR和缓解持续时间（DOR）。患者的中位年龄为71岁，16%的患者存在中枢神经系统转移。100例患者既往曾接受治疗，其中81%接受了一线治疗，16%接受了二线治疗，3%接受了三线治疗。

对于60例既往未接受治疗的患者，ORR为68%，中位DOR为16.6个月。对于100例既往曾接受治疗的患者，ORR为44%，中位DOR为9.7个月。患者发生率≥20%的不良反应为水肿、恶心、肌肉骨骼疼痛、疲劳、呕吐、呼吸困难、咳嗽和食欲下降。

Capmatinib的推荐剂量为400 mg，口服，bid，随餐或不随餐服用均可。

T-Dxd获批用于治疗HER2突变型NSCLC

2022年8月11日，FDA加速批准T-Dxd用于治疗既往曾接受全身治疗的HER2突变型不可切除或转移性NSCLC成年患者。这是首个被批准用于治疗HER2突变型NSCLC的药物。

T-Dxd在多项试验中的评估剂量为6.4 mg/kg（n=152），在随机剂量探索试验的评估剂量为5.4 mg/kg（n=102）。各剂量水平的缓解情况一致，但较高剂量下研究者观察到间质性肺病/肺炎的发生率上升。故推荐T-Dxd的用药剂量为5.4 mg/kg，q3w。

该加速批准基于DESTINY-Lung02研究，这是一项多中心、多队列、随机、盲法、剂量优化试验。研究纳入不可切除或转移性HER2突变型非鳞状NSCLC患者，患者经既往全身治疗后疾病进展。研究者根据患者肿瘤标本中的HER2突变情况，选择患者进行T-Dxd治疗。患者接受T-Dxd 5.4 mg/kg，q3w的治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究的主要疗效分析人群纳入52例患者，患者中位年龄为58岁（范围：30-78），69%为女性。主要研究终点是BICR根据RECEST v1.1标准评估的ORR和DOR。结果显示，患者ORR为58%，中位DOR为8.7个月。

包括实验室检查异常在内，发生率≥20%的不良反应包括恶心、白细胞计数减少、血红蛋白减少、中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、白蛋白减少、ALT升高、AST升高、疲劳、便秘、食欲下降、呕吐、碱性磷酸酶增加和脱发。处方信息包括间质性肺病和胚胎-胎儿毒性的黑框警告。

参考文献：

1. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dabrafenib-combination-trametinib-unresectable-or-metastatic-solid

2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-crizotinib-alk-positive-inflammatory-myofibroblastic-tumor

3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer

4. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-darolutamide-tablets-metastatic-hormone-sensitive-prostate-cancer

5. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer

6. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung