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骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和急性髓系白血病（AML）是具有共同突变基因和生物学临床特征的骨髓肿瘤。它们的特点包括血细胞减少、进行性骨髓衰竭、输血依赖和治愈率低。高危MDS/CMML和骨髓原始细胞占20%-30%的AML患者年龄通常较大，确诊时中位年龄70-75岁，常有合并症。因此，只有少数患者能接受治愈强度的强化化疗以及异基因造血干细胞移植；大多数患者接受的是强度较低的非治愈性化疗，主要为去甲基化药物，包括阿扎胞苷和地西他滨。因此，上述患者的疗法还需要进一步探索改进。

NEDD8活化酶参与维持蛋白质的稳态，是蛋白质泛素化和降解所必需的成分。pevonedistat是NEDD8活化酶选择性抑制剂，能抑制干扰DNA修复、细胞周期和细胞生存途径蛋白的降解，从而破坏蛋白质稳态，导致癌细胞死亡。在一项“概念验证”的随机2期临床试验中（NCT02610777），与单药阿扎胞苷相比，pevonedistat联合阿扎胞苷在高危MDS和原始细胞占20%-30%的AML患者中，表现出卓越疗效，完全缓解（CR）率接近2倍，缓解持续时间约为3倍，且改善了高危MDS患者的无事件生存期（EFS）。安全性方面，pevonedistat联合阿扎胞苷与单药阿扎胞苷相当，骨髓抑制率未增加。基于此，有研究者报告了PANTHER临床试验（NCT03268954）结果，该研究对比单药阿扎胞苷，评估了pevonedistat联合阿扎胞苷在初诊高危MDS/CMML和骨髓原始细胞占20%-30%的AML中的疗效和安全性。

研究方法

PANTHER试验是一项全球范围的随机3期临床试验。研究纳入标准：年龄18岁及以上；形态学证实的高危MDS、非增殖性CMML（白细胞计数＜13000/uL）或骨髓原始细胞占20%-30%的AML。研究排除标准：符合强化化疗和/或异基因造血干细胞移植；既往接受过化疗或包括地西他滨和阿扎胞苷在内的其他抗肿瘤药物的治疗。

纳入的患者以1:1的比例随机分配至pevonedistat联合阿扎胞苷组（联合组）和单药阿扎胞苷组（单药组）。联合组于第1、3和5天静脉输注20mg/m²的pevonedistat以及第1-5、8和9天，静脉或皮下注射阿扎胞苷75mg/m²。单药组在一个28天的治疗周期中，仅接受阿扎胞苷。主要终点为EFS。关键次要终点为总生存期（OS）。其他次要终点包括高危MDS/CMML患者转化为AML的时间；缓解率和缓解持续时间；不依赖红细胞和血小板输注的患者比例和持续时间；安全性。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入454例患者，高危MDS患者324例（联合组161例；单药组163例），20%-30%原始细胞的AML患者103例（联合组50例；单药组53例）和高危CMML患者27例（联合组16例；单药组11例）。

组间的人口统计学和疾病基线特征得到了均衡。在高危MDS患者中，联合组中位年龄为73岁，单药组为74岁，男性占比分别为58%和63%。在有突变信息的高危MDS患者（n=270）中，联合组（n=135）和单药组（n=135）之间的不良预后因素和高频突变基因的分布也得到了均衡，最常见的突变基因为ASXL1（41%vs39%）、RUNX1（26%vs33%）、SRFS2（27%vs21%）、STAG2（19%vs21%）、TET2（30%vs26%）和TP53（29%vs26%）。在原始细胞占20%-30%的AML患者中，与单药组相比，联合组继发疾病的发生率（36%vs51%）、ELN危险分层的高危比例（60%vs70%）和ECOG PS评分为2的比例（14%vs25%）均更低。具体基线特征如表1。

表1 纳入的454例患者的基线特征

有效性分析和安全性分析

在意向性治疗（ITT）人群中，联合组中位随访时间为26.2个月，单药组25.7个月；联合组中位EFS为17.7个月，单药组为15.7个月（HR，0.968；95%CI，0.757-1.238；P=0.557）；联合组和单药组分别有97和94例患者死亡，38和32例发生AML转化；联合组中位OS为20.3个月，单药组为16.8个月（HR，0.881；95%CI，0.697-1.115；P=0.181）。在高危MDS患者队列中，联合组中位EFS为19.2个月，单药组为15.6个月（HR，0.887；95%CI，0.659-1.193；P=0.431）；联合组和单药组分别有55和57例患者死亡，37和31例发生AML转化。与ITT人群相比，在高危MDS患者中，联合组中位OS更长，为21.6个月，单药组为17.5个月（HR，0.785；95%CI，0.593-1.039；P=0.092）。高危MDS患者的EFS和OS的KM曲线具体如图1。在骨髓原始细胞占20%-30%的AML患者中，联合组和单药组中位OS分别为14.5和14.7个月，无显著差异（HR，1.107；95%CI，0.694-1.765；P=0.664）。在高危CMML患者队列中，联合组和单药组的EFS和OS也无显著差异。将治疗周期数纳入分析时，在＞3个治疗周期的高危MDS患者队列中，联合组和单药组的中位OS分别为23.8个月和20.6个月，有统计学差异（HR，0.714；95%CI，0.515-0.990；P=0.021）；在＞6个治疗周期的高危MDS患者队列中，联合组和单药组中位OS分别为27.1和22.5个月，有统计学差异（HR，0.626；95%CI，0.427-0.917；P=0.008）。

对于安全性分析结果，该研究未发现新的安全性事件，且阿扎胞苷的剂量能够维持在一定水平。在整体患者队列中，联合组和单药组最常见的3级及以上不良事件是贫血（33%和34%）、中性粒细胞减少（31%和33%）和血小板减少（30%和30%）。

图1 高危MDS患者的EFS和OS的KM曲线

研究结论

总体而言，与单药阿扎胞苷相比，高危CMML和骨髓原始细胞占20%-30%的AML患者未能从阿扎胞苷联合pevonedistat中有显著获益，但是高危MDS患者接受联合方案后，出现了OS改善的情况，特别是接受＞3个治疗周期的高危MDS患者。

参考文献：Adès L, Girshova L, Doronin VA, et al. Pevonedistat plus azacitidine vs azacitidine alone in higher-risk MDS/chronic myelomonocytic leukemia or low-blast-percentage AML. Blood Adv. 2022 Sep 13;6(17):5132-5145. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007334. PMID: 35728048.